Nouvelle approche du traitement de l’emphysème ;Synthèse et activité biologique d’inhibiteurs de l’élastase neutrophile humaine.

New approach for traitment of emphysema; Synthesis and biological activity of HNE inhibitors

• Auteur / Autrice : Thi Ngoc Tram Huynh
• Direction : Dominique Guillaume
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie - STS
• Date : Soutenance le 24/06/2014
• Etablissement(s) : Reims en cotutelle avec Université National Ho Chi Minh Ville
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : (ICMR) Institut de Chimie Moléculaire de Reims
• Jury : Président / Présidente : Jean-Bernard Behr
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Guillaume, Phiphung Nguyen, Clément Denhez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Phannarath Phansavath, Catherine Guillou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Amitrole

Broncho-pneumopathie chronique obstructive

Leukocyte elastase

Mots clés libres

Elastase Neutrophile Humaine

Inhibiteur

Bpco

Pseudopeptide

Triazole

Human Neutrophile Elastase

Inhibitor

Copd

Pseudopeptide

Triazole

Résumé

Dans le but d'obtenir des composés originaux ayant une activité inhibitrice envers la NE, des triazoles et des 2-aminofuranes diversement substitués ont été synthétisés. Une réaction de "click chemistry" catalysée par le cuivre entre un azide et un alcyne a été appliquée pour la synthèse des triazoles. La synthèse des composés de type 2-aminofuranes est basée sur l'attaque nucléophile d'un isonitrile sur un γ-oxo butynoate d'alkyle en présence d'un aldéhyde aromatique.Les tests biologiques ont été réalisés tout au long de la thèse. Les composés présentant les meilleures IC50 envers la NE ont été sélectionnées pour une évaluation en terme de sélectivité vs les autres sérines protéases du PN (la cathepsine G et la protéinase 3). Enfin, les meilleurs inhibiteurs ont subi une évaluation de leur activité anti-oxydante selon deux méthodes: méthode au DPPH (1,1-diphényl-2-picryl-hydrazyl) et méthode au thiocyanate ferrique.

To prepare new compounds with an inhibitory activity towards NE, diversely substituted triazoles and 2-aminofuranes were synthesized. Triazoles were obtained using the copper catalyzed "click chemistry" between an azide and an alkyne. The synthesis of 2-aminofuranes is based on the nucleophilic attack of an isonitrile on an alkyl γ-oxo-butynoate in the presence of an aromatic aldehyde.Biological assays were carried out throughout the thesis. Compounds owning the best IC50 towards NE were selected for evaluation in terms of selectivity vs the two other serine-proteases of the PN (cathepsin G and proteinase 3). Finally, evaluation of antioxidant activity of the best compounds was achieved using by two approachs: DPPH (1,1-diphenyl -2-picrylhydrazyl) method and ferric thiocyanate method.