Exploitation des données spectrales dans la sécurisation du circuit des médicaments anticancéreux

Exploitation of the spectral data in the safety management of the circuit of anticancer drugs

• Auteur / Autrice : Laetitia Minh Mai Lê
• Direction : Arlette Baillet, Patrice Prognon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 11/07/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de chimie analytique de Paris-Sud - Groupe de Chimie Analytique de Paris-Sud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Arlette Baillet, Patrice Prognon, Nathalie Dupuy, Pascal Bonnabry, Eric Caudron, Yves Lévi, Yves Roggo, Douglas N. Rutledge
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Dupuy, Pascal Bonnabry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiométrie

Anticancéreux

Risques professionnels

Anticancéreux

Mots clés libres

Médicaments anticancéreux

Risque d’exposition

Contrôle qualité

Analyse chimiométrique

Contrôle environnemental

Anticancer drugs

Risk of exposure

Quality control

Chemometric analysis

Environmental monitoring

Résumé

La plupart des médicaments anticancéreux sont des substances à marge thérapeutique étroite, les erreurs médicamenteuses peuvent avoir des conséquences majeures pour les patients. Il est de la responsabilité pharmaceutique de garantir le bon médicament à la bonne dose par la mise en place d’un contrôle qualité des préparations avant administration. Par ailleurs, ces molécules potentiellement cancérogènes, mutagènes et reprotoxiques présentent un risque pour les personnes exposées notamment le personnel de santé. L’objectif de ce travail de thèse a été de développer des outils permettant d’optimiser la sécurité du circuit de ces médicaments anticancéreux à l’hôpital tant pour le patient que pour le personnel de santé. Des outils analytiques associés à des méthodes d’interprétation des données issues de la chimiométrie et de la gestion de risque ont été mis en œuvre afin de répondre à cette problématique.Dans le cadre de la sécurisation du personnel, la recherche de traces de molécules anticancéreuses dérivées du platine a permis de mettre en évidence les zones les plus contaminées. Sur la base de ces contaminations et des conditions de travail, une méthodologie d’analyse de risque multicritère a été développée pour évaluer le risque d’exposition du personnel. Face au risque encouru, différentes mesures correctives ont été envisagées et des études évaluant plus spécifiquement l’efficacité détergente des opérations de décontamination des surfaces et des flacons ont été menées.En parallèle, des essais visant à sécuriser les préparations avant administration ont été conduits sur deux molécules anticancéreuses : le 5-fluorouracile et la gemcitabine. Au regard de leur caractère non destructif, non invasif et de ce fait, plus sécurisé, les spectroscopies vibrationnelles Raman et proche infrarouge ont été explorées. Les données spectrales (zones spectrales et prétraitements) ont été optimisées par des analyses multivariées ComDim pour développer des modèles de régression PLS prédisant la concentration en principe actif en solution. Les résultats ont montré la faisabilité et la complémentarité des techniques de spectroscopie Raman et proche infrarouge pour la détermination quantitative des molécules anticancéreuses.

Most of the anticancer drugs are defined by a narrow therapeutic margin; therefore medical errors can have major consequences on patients. Thus, it’s necessary to guarantee the good drug at the good dose by the implementation of a quality control of the preparation before administration. These potentially carcinogenic, mutagenic or teratogenic drugs present a risk for exposed people especially healthcare workers.The aim of this study was to develop tools which can optimize the safety of the cytotoxic medication circuit in hospitals, for the patient as much as for healthcare workers. In order to respond to these problematics, analytical tools have been associated with different methods of data interpretation of chemometric and risk management.To improve healthcare workers’ safety, environmental monitoring looking for traces of platinum compound cytotoxic drugs were performed to identify the most contaminated areas. Based on these contaminations and working conditions, a methodology of multi-criteria risk analysis has been developed to quantify the risk of exposure of healthcare workers. Regarding the risk, various corrective measures were considered. Thus, studies based on the detergent efficiency of decontamination protocols used to clean workplace surfaces and cytotoxic vials were conducted.In parallel, assays were performed on two anticancer molecules to secure cytotoxic preparations before administration: 5-fluorouracile and gemcitabine. Regarding their non-destructive, non-invasive properties and therefore, more secured handling, Raman and near infrared spectroscopy were explored. Spectral data (spectral zones and pretreatments) were optimized by multivariate analyses ComDim to develop models of regression PLS predicting the concentration of the active ingredient in solution. Results showed the feasibility and the complementarity of these two spectroscopies in the quantitative determination of the cytotoxic drugs.These works participate in the continuous approach of quality assurance implemented in numerous health institutions. We hope that they will contribute to durably decrease risks associated to cytotoxic drugs for both patients and healthcare workers.