Investigating human neurolisteriosis with relevant host and bacterial partners

• Auteur / Autrice : Yu-Huan Tsai
• Direction : Marc Lecuit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie procaryote et eucaryote
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cadhérines

Villosités choriales

Interactions hôte-pathogène

Listeria monocytogenes

Infections à Listeria

Résumé

Listeria mononocytogenes (Lm) est une bactérie pathogène qui traverse la barrière intestinale grâce à l'interaction entre sa protéine de surface InIA et la E-cadhérine (Ecad), pour disséminer dans l'hôte et induire la listériose. Lm peut également traverser la barrière hérnato-encéphalique et induire une neurolistériose, par un mécanisme encore inconnu. L'interaction InIA-Ecad est spécifique d'espèce, InIA ne reconnait pas la Ecad de souris mais interagit avec la Ecad humaine ainsi que la Ecad humanisée exprimée par des souris génétiquement modifiées générées au laboratoire. InlA a également été "murinisée" (InlAm) afin d'interagir avec la Ecad de souris. Nous avons montré qu'InlAm reconnait non seulement la Ecad murine, mais également, contrairement à In1A, la N-cadhérine (Ncad). Cette interaction InlAm-Ncad artéfactuelle induit la translocation de la bactérie à travers les cellules M villositaires, et s'accompagne d'une inflammation intestinale et de lésions de la barrière intestinale qui ne sont pas observées chez l'homme et les souris exprimant une Ecad humanisée. Nous avons utilisé le modèle de souris humanisées pour étudier la neurolistériose. Dans ce modèle, nous avons montré que les souches cliniques issus des complexes clonaux les plus associés aux cas de neurolistériose humaine sont plus virulents et induisent plus efficacement une neurolistériose que les souches d'autres complexes clonaux et que les souches de référence, non représentatives des souches cliniques. Grâce à l'utilisation combinée des souris humanisées et des souches cliniques appropriées, nous pouvons aujourd'hui étudier la pathogenèse de la neurolistériose après infection par voie orale et déterminer les mécanismes sous-jacents.

Listeria monocytogenes (Lm) is a bacterial foodbome pathogen that crosses the intestinal barrier via the interaction of its surface protein InIA with its receptor E-cadherin (Ecad), and disseminate within the host to induce listeriosis. Lm can cross the placental barrier in pregnant women resulting in abortion and fetal infection, and cross the blood-CNS barrier to cause neurolisteriosis via a so far unknown mechanism. InIA-Ecad interaction is species-specific, does not occur in wild-type (wt) mice, but does in humanized mice expressing humanized mouse Ecad. InIA has also been "murinized" (InlAm) to interact with mouse Ecad in wt mice. We have shown that InlAm not only interacts with mouse Ecad, but also uses N-cadherin (Ncad) as a receptor, whereas InIA does not. This unanticipated and artifactual InlAm-Ncad interaction promotes bacterial translocation across villous M cells, accompanying with intestinal inflammation and intestinal barrier damage, ail of which are not seen in humans and humanized mouse models permissive to In1A-Ecad interaction. The widely used reference strains are not representative of clinical isolates, based on MLST, a sequence-based typing method. We have shown in a humanized mouse model of listeriosis developed in the laboratory, that the isolates originating from the most prevalent clones responsible for human neurolisteriosis are more virulent and induce far more efficiently neurolisteriosis than isolates from other clonai complexes and reference strains. By use of the humanized mouse model and relevant human CNS isolates, we are investigating the pathogenesis of orally acquired neurolisteriosis, and deciphering the underlying mechanisms of neurolisteriosis.