Approche immunologie des systèmes pour l'étude du microenvironnement tumoral et de l'interface foeto-maternelle

Systems immunology to the study of the tumour microenvironment and the fetomaternal interface

• Auteur / Autrice : Djamel-Eddine Nehar-Belaid
• Direction : David Klatzmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 22/09/2014
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Tarour, Vassili Soumelis, Nathalie Chaput, Marc Bonneville, Adrien Six

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcriptome

Micro-environnement tumoral

Mots clés libres

Microenvironnement tumoral

Interface foeto-maternelle

Tolérance

Tregs

Biologie des systèmes

Transcriptome

Tumor microenvironment

Tregs

Résumé

Il existe de nombreuses similarités entre le développement du foetus et celui des cellules tumorales. En effet, dans les deux cas ils requièrent une division cellulaire intense, une invasion des tissues de l’hôte ainsi qu’une vascularisation soutenue. De plus, malgré le fait que le foetus et les cellules tumorales expriment à la fois des antigènes étrangers (les antigènes paternels pour le foetus et les antigènes du soi modifiés au niveau des cellules tumorales) ils ne sont pas rejetés par le système immunitaire. Parmi plusieurs populations cellulaires impliquées dans ce phénomène de non rejet ou de tolérance, les cellules T régulatrices (Tregs) jouent un rôle primordial dans les deux processus. En effet, notre laboratoire a démontré que l’émergence des cellules tumorales ainsi que l’implantation fœtale s’accompagnent d’une activation forte et rapide des Tregs. Cette observation prend tout son sens quand l’élimination de ces Tregs a conduit à un rejet immunitaire de la tumeur ou du foetus. Afin de valider ces observations, nous avons mis au point une étude transcriptomique comparative entre le microenvironnement tumoral et l’interface foeto-maternelle. Cela a révélé une forte similarité et une importante diminution des voies de signalisation immunologiques associées à la présentation antigénique et à l’activation des cellules T. De plus, des analyses non supervisées ont mis en évidence une coévolution des signatures immunitaires inhibées et cela dés les premiers jours suivant l’implantation des tumeurs ou du foetus. Par ailleurs, l’élimination des Tregs (qui a conduit un rejet de la tumeur ou du foetus) a permis de faire basculer les mêmes signatures immunitaires d’un état d’inhibition à un état d’activation. En définitive, nous pensons que les mécanismes déployés au cours de l’évolution pour protéger les foetus du rejet immunitaire sont détournés afin de favoriser le développement des cellules tumorales.

There are striking similarities between fetus and tumor development. They both require intense cell division, invasion of host tissues and sustained vascularization. Moreover, despite that fetus and tumor express foreign antigens - paternal allo-antigens for fetuses and modified auto-antigens for tumors, they are not rejected by the immune system. Among others, regulatory T cells (Tregs), which are key players in tolerance, appear to play a significant role in both processes. We showed that tumor emergence as well as embryo implantation elicit a strikingly similar brisk Treg response, which functional relevance is supported by the fact that and Treg depletion leads to fetus or tumor immune rejection. Comparison of fetal and tumor microenvironments through transcriptomics revealed strikingly similar and dramatic decrease in expression of multiple immune-related pathways, including antigen presentation and T cell response. Unsupervised analyses highlighted the co-evolution in time of downregulated immune signatures, from the very first days after tumor or embryo implantation. Treg depletion, which leads to fetus or tumor rejection, converted the very same down-modulated immune signatures to up-regulated ones. We propose that means selected during evolution to protect mammalian fetuses are hijacked to license tumor development.