Troubles du rythme et cardiomyopathies associés au canal sodique Nav1. 5

Cardiac arrythmias and cardiomyopathies associated with Nav1. 5 sodium channel

• Auteur / Autrice : Jérôme Montnach
• Direction : Flavien Charpentier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Physiologie, biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome du QT long

Canal sodique voltage-dépendant NAV1.5

Fibro-élastose endocardique

Arythmie

Cardiomyopathie dilatée

Connexine 43

Résumé

Le canal sodique Nav1. 5 est responsable de la genèse et de la propagation du potentiel d‘action cardiaque. Il est aujourd'hui considéré comme faisant partie d'un complexe macromoléculaire impliqué dans des pathologies électriques mais aussi structurales. Dans une première partie, nous avons caractérisé le remodelage myocardique dans un modèle murin invalidé à l'état hétérozygote pour Scn5a (la souris Scn5a+/-). Nous avons pu montrer que le développement de fibrose ventriculaire était dépendent de la voie du TGF-β et était associée avec le remodelage de l'expression et de l'organisation de la Connexine43. Nous avons aussi pu montrer que la réduction seule du courant sodique n'induisait pas la pathologie, la présence de la protéine à la membrane est donc déterminante. Cette étude montre une interaction fonctionnelle entre Nav1. 5 et la Connexine43 dans la physiopathologie de la maladie de Lenègre. Dans une deuxième partie, nous avons développé un nouveau modèle murin de syndrome du QT long de type 3, la souris Scn5a+/ΔQKP. Ce modèle regroupe l'ensemble des caractéristiques cliniques retrouvées chez les patients que ce soit l'allongement de l'intervalle QTc, les arythmies ventriculaires et la dilatation myocardique. L'étude de cette mutation in vivo a permis de confirmer la présence courant sodique persistant de mettre en évidence le remodelage pathologique des protéines associées au cycle du calcium. Le traitement aigu de ces souris avec la Ranolazine supprime les arythmies ventriculaires et normalise l'intervalle QTc. Ceci ouvre la voie à l'utilisation de cette molécule en traitement chronique pour améliorer la survie des patients atteints de syndrome QT long de type 3.

Nav1. 5 is the main sodium channel implicated in genesis and propagation of cardiac action potential. Currently, it's a part of a macromolecular complex involved in electrical and structural disorders. In a first part, we have characterized myocardial remodelling in a mouse model heterozygously invalidated for Scn5a (Scn5a+/- mice). We demonstrated that ventricular fibrotic process is TGF-β dependant and is associated with Connexin43 expression and organization remodelling. We also demonstrated that reduction of sodium current is not sufficient to induce pathology, the loss of Nav1. 5 protein is the fundamental in this process. This study shows a functional interaction between Nav1. 5 and Connexin43 in the Lenègre disease processing. In a second part, we have developed a new mice model for type 3 long QT syndrome, the Scn5a+/ΔQKP mice. This model reproduces the phenotype of the human mutation carriers, long QT syndrome, ventricular arrhythmias and heart failure. In vivo study permits to confirm persistent sodium current and to focus on pathological remodelling of calcium cycle's proteins. Acute treatment using Ranolazine suppresses arrhythmias and normalise QTc. That opens the possibility to use Ranolazine as a chronic treatment for mice and for patients witch develop type 3 long QT syndrome.