Régulation de l'invasion cellulaire induite par les tyrosine kinases dans le cancer du sein

Deciphering tyrosine kinase invasive signalling in breast cancer

• Auteur / Autrice : Clément Chevalier
• Direction : Christine Benistant
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 25/04/2014
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche de Biochimie Macromoléculaire (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Anne Blangy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Benistant, Anne Blangy, Emmanuel Lemichez, Marc Block, Peter Coopman, Ali Badache
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Lemichez, Marc Block

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Caractère envahissant

Tyrosine kinases

Cancer du sein

Mots clés libres

Invasion

Tom1l1

Erbb2

Cancer du sein

Mt1-Mmp

Abl

Invasion

Tom1l1

Erbb2

Breast cancer

Mt1-Mmp

Abl

Résumé

La dérégulation des tyrosine kinases (TK) joue un rôle majeur dans la tumorigénèse et la progression tumorale des cancers du sein. Dans ce contexte, mon travail de thèse s'est focalisé sur la caractérisation des mécanismes moléculaires régulés par les TK associés à l'invasion cellulaire à travers deux axes d'études distincts : la régulation de l'invasion cellulaire par la protéine TOM1L1 dans les cancers du sein ERBB2-positifs et le rôle des TK ABL/ARG dans l'invasion cellulaire des cancers du sein triple-négatifs (n'exprimant ni ERBB2, ni les récepteurs hormonaux) (TN). TOM1L1 est une protéine du trafic vésiculaire à domaine GAT initialement caractérisée au laboratoire comme un régulateur négatif de l'activité mitogénique de la TK Src. Cependant, nos travaux indiquent que les gènes codant pour TOM1L1 et le récepteur TK ERBB2, localisés au niveau du chromosome 17q, sont co-amplifiés dans environ 50% de ces cancers et associés à un mauvais pronostic suggérant une activité oncogénique non-anticipée de TOM1L1. Mon travail de thèse montre que le récepteur ERBB2 régule indirectement la phosphorylation de la sérine 321 de TOM1L1 afin de permettre son association avec la protéine du trafic vésiculaire TOLLIP au niveau d'endosomes Rab7/MT1-MMP-positifs. Ainsi localisée, TOM1L1 favorise le recrutement membranaire de la métalloprotéase MT1-MMP au niveau de structures d'invasion cellulaire spécifiques, les invadopodes, amplifiant ainsi la capacité invasive des cellules ERBB2+. Des données récentes indiquent que les TK ABL/ARG sont aussi impliquées dans la régulation des invadopodes des cellules des cancers TN. Grace à une approche préliminaire d'inhibition pharmacologique (Imatinib, Nilotinib), mes travaux de thèse ont permis de dévoiler un rôle anti-invasif non-anticipé de ABL dans certaines lignées de cancers du sein TN, dont nous recherchons actuellement le mécanisme.

Deregulation of tyrosine kinases (TK) plays crucial role in breast cancer tumorigenesis and metastatic progression. In this context, my work tried to decipher the molecular mechanisms of tyrosine kinases-induced cell invasion via two distinct research axes: the regulation of cell invasion by TOM1L1 in ERBB2-positive breast cancers and the role of ABL/ARG TK in triple-negative (TN) breast cancer cells (negative for ERBB2 and hormonal receptors expression). The GAT domain-containing vesicular trafficking protein TOM1L1 was first identified in the lab as a negative regulator of Src mitogenic activity. Here, we show that ERBB2 and TOM1L1, located on chromosome 17q, are co-amplified in 50% of breast tumor samples and define a subgroup of ERBB2-positive tumors with poor prognosis. We then studied TOM1L1 pro-oncogenic function and found that TOM1L1 regulates exclusively ERBB2-driven cell invasion. This effect requires indirect ERBB2-induced TOM1L1 phosphorylation on serine 321 and interaction with the endosomal sorting protein TOLLIP at Rab7/MT1-MMP-positive endosomes. Thus, TOM1L1 promotes membrane recruitment of MT1-MMP into specialized invasive structures called invadopodia and, as such, promotes cell invasion. Recent observations show that ABL/ARG TK are also involve in invadopodia regulation of TN breast cancers. With a preliminary pharmacological-inhibition strategy (Imatinib,Nilotinib), my work shows an unanticipated anti-invasive function of ABL in some TN cell-lines. We are currently looking for ABL kinases molecular mechanisms involved in this effect.