Propriétés anti-angiogéniques et anti-migratoires de peptides transmembranaires ciblant le complexe neuropiline-1/plexine-A1 dans le glioblastome

Anti-angiogenic and anti-migratory effects of transmembrane peptides targeting the neuropilin-1/plexin-A1 complex in glioblastoma

• Auteur / Autrice : Laurent Jacob
• Direction : Dominique Bagnard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 18/12/2013
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Haiech
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Jacques Feige, Jérôme Honnorat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses -- Croissance

Anticorps antitumoraux

Antiangiogéniques

Protéines membranaires

Mots clés libres

Plexine-A1

Neuropiline-1

Domaine transmembranaire

Peptide thérapeutique

Angiogenèse

Glioblastome

Migration

Cellules souches cancéreuses

Plexin-A1

Neuropilin-1

Transmembrane domain

Therapeutic peptide

Angiogenesis

Glioblastoma

Migration

Cancer stem cells

Résumé

Ce travail poursuit l’exploration du potentiel thérapeutique de peptides antagonistes des domaines transmembranaires (TM) de récepteurs impliqués dans la croissance tumorale. J’ai montré l’effet anti-angiogénique de MTP-NRP1, un peptide ciblant le récepteur Neuropline-1 et confirmé sa capacité d’inhibition de prolifération, migration et de croissance d’une lignée de glioblastome (GBM) humain. J’ai ensuite démontré que le récepteur Plexine-A1 est corrélé à l’agressivité des gliomes et semble être un marqueur pronostique négatif de la survie des patients atteints de GBM. J’ai démontré le rôle du segment TM de PlexA1 dans ses interactions. Le peptide MTP-PlexA1, inhibe la signalisation et la formation du complexe NRP1-PlexA1, réduit la prolifération et la migration des cellules de GBM, impacte la croissance tumorale in vivo y compris de cellules souches tumorales. J’ai décrit le rôle pro-angiogénique de PlexA1 par des tests d’angiogenèse et de CAM où MTP-PlexA1 bloque cette fonction.

This thesis work continues the exploration of the therapeutic potential using peptides targeting transmembrane (TM) domains of receptors involved in tumor growth. I showed the anti-angiogenic effect of MTP-NRP1, a peptide targeting Neuropilin-1 and confirmed its capability to impact proliferation, migration and in vivo growth of a human glioblastoma (GBM) cell line. Then, I demonstrated that the expression of Plexin-A1 is correlated with glioma aggressiveness and seems to be a bad prognosis marker for GBM patients. We described the importance of PlexA1 TM domain in the control of their interactions. The peptide MTP-PlexA1 inhibits complex formation and signaling of NRP1-PlexA1, impacts tumor growth in vivo and cancer stem cells engrafting and development. I demonstrated the pro-angiogenic role of PlexA1 with in vitro angiogenesis assays and CAM assay in which MTP-PlexA1 is able to block this function.