Polyrotaxanes de cyclodextrines pour l’imagerie bimodale

Polyrotaxanes of cyclodextrines for the bimodale imaging

• Auteur / Autrice : Jean Wilfried Fredy
• Direction : Bernold Hasenknopf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fluorescence

Chimie supramoléculaire

Cyclodextrines

Résumé

Dans le cadre de cette thèse, nous avons conçu un nouvel agent basé sur un polyrotaxane de cyclodextrines (CD) pour l’imagerie bimodale (i. E. Pouvant être détecté par deux techniques complémentaires). Ainsi, des CD fonctionnalisées soit par un agent de contraste pour l’IRM soit par des sondes fluorescentes ont été enfilées sur un axe polymérique. Cette stratégie permet d’obtenir un système modulaire, flexible, biocompatible et biodégradable. Dans un premier temps des CDs mono- ou di-fonctionnalisées ont été synthétisées sélectivement par couplage CuAAC entre un complexe de gadolinium (DOTA-Gd) ou des sondes fluorescentes (BODIPY, cyanine et complexe d’europium) et une CD portant une ou deux fonctions azotures. Dans un deuxième temps, des études cinétiques et thermodynamiques d’enfilage sur des monomères modèles ont montré la forte affinité des CDs fonctionnalisées pour des axes de type diaminododécane. En revanche, les axes de type PEG se sont révélés être moins bon invités. Des [3]rotaxanes modèles de CDGd et CDGd2 montrant une amélioration significative des propriétés de relaxivité ont également été synthétisés. Enfin l’élaboration de polyrotaxanes à base de polyammonium et de CDs fonctionnalisées a été réalisée avec succès. Leurs propriétés de relaxivité sont nettement meilleures que celles des complexes DOTA-Gd commerciaux. En outre les propriétés de fluorescence des sondes sont conservées au sein de l'architecture supramoléculaire. L’utilisation de ces polyrotaxanes dans des études biologique in vitro et in vivo peut maintenant être envisagée.

In this thesis, we have designed a bimodal imaging agent (which combines two complementary techniques) based on a cyclodextrins (CD) polyrotaxane. Thus, functionalized CD bearing MRI contrast agent or fluorescent probes were threaded onto a polymer axis. This supramolecular approach provides a modular, flexible, biocompatible and biodegradable system. At first, several mono- or di-functionalized CDs have been synthesized selectively using CuAAC between a gadolinium complex (DOTA-Gd) or a fluorescent probe (BODIPY, cyanine, europium complex) and a CD with one or two azide functions. Then, thermodynamic and kinetic threading studies with different monomer units have shown the strong affinity of functionalized CDs for axes such as diaminododecane. However, PEG-like axis resulted to be poor guests for the CD. Model [3]rotaxanes with CDGd and CDGd2 were synthesized and have demonstrated a significant improvement of the relaxivity properties. Finally, polyrotaxanes based on functionalized CDs and a polyammonium axis have been successfully obtained. Their relaxivity properties were clearly improved compared to commercially available DOTA-Gd complex. Moreover, the fluorescence properties of the probes were preserved in the supramolecular architecture. These polyrotaxanes can now be considered for in vitro and in vivo biological studies