Nouveaux régulateurs de la signalisation TLR2-NF-kB

New regulators of pathway TLR2-NF-kB

• Auteur / Autrice : Anne-Lise Rossi
• Direction : Jean-Daniel Chiche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 29/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Génétique, cellulaire, immunologie, infectiologie et développement (Paris ; ....-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin
• Jury : Président / Présidente : Tarek Sharshar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Daniel Chiche, Tarek Sharshar, Uriel Hazan, Pierre Tissières, Anne Hosmalin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Uriel Hazan, Pierre Tissières

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microdomaines membranaires

Récepteurs de type Toll

Phosphorylation

Résistance aux maladies

Mots clés libres

Immunité innée

TLR2

Phosphorylation des tyrosines

Lyn

IMPDHII

SHP1

Innate immunity

TLR2

Tyrosine phosphorylation

Lyn

IMPDHII

SHP1

Résumé

L’invasion de l’hôte par un pathogène induit l’activation séquentielle des réponses immunitaires innées et adaptatives. La reconnaissance du pathogène par des récepteurs tels que les récepteurs de type Toll (TLRs) initie la réponse innée qui repose sur l’activation des lignées myéloïdes, la production de cytokines, de chémokines et de médiateurs pro-inflammatoires qui contribuent à l’éradication du pathogène. L’amplification incontrôlée de la réaction inflammatoire est délétère pour l’organisme. Afin de mieux comprendre les mécanismes de régulation des réponses dépendant de TLR2, récepteur impliqué dans la reconnaissance de bactéries, parasites ou champignons, nous avons étudié la composition des complexes multimoléculaires d’activation au sein des radeaux lipidiques. En utilisant des approches protéomiques complémentaires, nous avons mis en évidence le rôle de la Src kinase Lyn et de la déshydrogénase IMPDHII après engagement des hétérodimères TLR2/TLR1 ou TLR2/TLR6. La tyrosine kinase Lyn est indispensable à l’activation de NF-kB après engagement de TLR2 et agit en phosphorylant la sous-unité p110 de la PI3-kinase (PI3-K). IMPDHII, cible de l’acide mycophénolique, est un régulateur négatif de la voie TLR2-NF-kB. IMPDHII interagit avec SHP1 pour inhiber la phosphorylation sur tyrosine de p85α, la sous-unité régulatrice de PI3-K, et prévenir la transactivation de NF-kB. Enfin, nous avons étudié le rôle d’un polymorphisme de IMPDHII dans la gravité du choc septique. Ces travaux affinent la compréhension de la régulation de la réponse dépendant de TLR2 et permettent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prise en charge des infections graves.

The host invasion by pathogen results in an adaptive immune response subsequent to innate immunity. Pathogens recognition by receptors as Toll Like Receptors (TLRs) initiates activation of innate immune myeloid synchronized with cytokines, chemokines and pro-inflammatory mediators production that contribute to pathogen eradication. Exuberant inflammation should lead to acute organ dysfunction and death. To understand mechanisms of TLR2-dependent response regulation, we studied composition of multi-molecular complexes in lipid rafts. TLR2 recognizes bacterial, parasitic and fungal agents. Using complementary proteomic approaches, we show the roles of Lyn Src kinase and IMPDHII dehydrogenase following involvement of TLR2/TLR1 or TLR2/TLR6. Lyn tyrosine kinase is indispensable in TLR2-dependent activation of NF-kB and phosphorylates p110 subunit of PI3-Kinase (PI3-K). IMPDHII, the mycophenolic acid substrate, is a negative regulator of TLR2-NF-kB pathway. IMPDHII acts on SHP1 to inhibit tyrosine phosphorylation on p85α, regulatory subunit of PI3-K, and prevent NF-kB transactivation. Finally, by a translational approach, we investigate the role of a genetic polymorphism of IMPDHII in the septic shock outcome. These findings strengthen the knowledge of mechanisms in TLR2-dependent control and should predict immunomodulation strategies.