Transfert de chiralité dans les réarrangements en cascade d'ènediynes

Chirality transfer in cascade rearrangements of enediynes

• Auteur / Autrice : Damien Campolo
• Direction : Michèle Bertrand, Malek Nechab
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 13/12/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole èdoctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Max Malacria
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christian Roussel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Angela Marinetti, Valérie Alezra

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biradicaux

Cyclisation (chimie)

Ènediynes

Transpositions (chimie)

Chiralité

Mots clés libres

Transfert de chiralité

Mémoire de chiralité

Réarrangements en cascade

Ènediyne

Ényne-allène

Cyclisation de Saito-Myers

Aza-hétérocycles

Cycloisomérisations

Biradicaux

Fulvènes

Chirality transfer

Memory of chirality

Cascade rearrangements

Enediyne

Enyne-allenes

Saito-Myers cyclization

Diradicals

Azaheterocycles

Cycloisomerization

Fulvenes

Résumé

La synthèse asymétrique d’aza-hétérocycles (tétrahydro-isoquinoléines et naphtodiazépines) a été réalisée grâce à la mise en œuvre d’un processus faisant intervenir des réactions radicalaires et polaires en cascade à partir des ènediynes portant un centre stéréogène. Ce processus implique successivement : la formation d’un ényne-allène (via une migration-1,3 de proton, une réaction d’un alcyne terminal avec un carbénoïde de cuivre, ou encore une réaction d’homologation de Crabbé)/ la cyclisation de Saito-Myers/ le transfert-1,5 d’un atome d’hydrogène/ la recombinaison du biradical résultant. Les deux dernières étapes élémentaires de ce réarrangement étaient idéalement adaptées à l’application d’une stratégie basée sur le phénomène de mémoire de chiralité. Des études mécanistiques basées sur des expériences de marquage isotopique et des calculs théoriques ont permis de mieux comprendre les paramètres qui contrôlent la régio- et la stéréosélectivité de la réaction. L’ambition de contrôler par cette voie, via une double mémoire de chiralité, deux centres stéréogènes nous a conduits à étudier le transfert de la chiralité axiale d’un motif allénique judicieusement substitué. Cette étude a permis de découvrir une cycloisomérisation originale catalysée par le cuivre (I) conduisant à des fulvènes chiraux via un double transfert de chiralité (centrique-axial-centrique).

The asymmetric synthesis of azaheterocycles (tetrahydorisoquinolines and naphthodiazepines) was successfully achieved via the polar/radical cross-over rearrangement of enediynes bearing a stereogenic center. This process involves successively : enyne-allene formation (via 1,3-proton shift, reaction of a terminal alkyne group with carbenoids or Crabbé homologation)/Saito-Myers cyclization/1,5-hydrogen atom transfer/biradical recombination. It was ideally suited to apply a strategy based on the memory of chirality phenomenon. Mechanistic studies based on isotopic labelling and theoretical calculations enabled to go deeper into the understanding of the parameters controlling the regio- and the stereoselectivity of the reaction. The ambition to control two stereogenic centers via double memory of chirality, led us to investigate the transfer of the axial chirality of a designed allenic moiety. This study led to the discovery of an original copper (I)-mediated cycloisomerization leading to chiral fulvenes and proceeding via central-to-axial-to-central double chirality transfer.