Régulation immunitaire de la toxoplasmose oculaire : vers de nouvelles perspectives thérapeutiques

Ocular toxoplasmosis immune regulation : towards new therapeutic possibilities

• Auteur / Autrice : Arnaud Sauer
• Direction : Ermanno Candolfi, Tristan Bourcier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 13/04/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et médecine translationnelle (Strasbourg)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Laugel, Justus Garweg
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Dupouy-Camet, Laurent Kodjikian

Mots clés

Mots clés contrôlés

Uvéite

Dissertations académiques

Toxoplasmose oculaire

Endophtalmie

Immunomodulation

Mots clés libres

Toxoplasma gondii

Toxoplasmose oculaire

Rétinochoroïdite

IL-17A

Uvéites

Endophtalmie

Cataracte

Régulation immunitaire

Toxoplasmose congénitale

Oeil

Toxoplasma gondii

Toxoplasmosis

IL-17

Congenital toxoplasmosis

Uveitis

Endophthalmitis

Cataract

Immune regulation

Ocular toxoplasmosis

Retinochoroïditis

Eye

Résumé

Introduction. La toxoplasmose oculaire (TO) est la première cause d’uvéite postérieure. L’évolution de cette pathologie dépend d’une balance entre la régulation de la réponse immunitaire et la limitation de la prolifération parasitaire.Méthodes. Le but de nos travaux est de déterminer le spectre des cytokines dans l’humeur aqueuse de patients une To ou une autre inflammation intraoculaire (uvéite d’étiologies virales ou secondaires à des maladies inflammatoires systémiques et endophtalmie bactérienne). Pour mieux appréhender les mécanismes immunitaires mis en jeu lors d’une TO, des dosages de transcrits par RT-PCR et de protéines inflammatoires par immunoessaimultiplexe sont réalisés à partir de modèles murins de TO. Enfin, l’effet de l’injection intraoculaire d’anticorps (AC) anti-IL-17A sur l’inflammation intraoculaire et la prolifération parasitaire est étudié.Résultats. Les spectres de cytokines observés dans l’humeur aqueuse diffèrent nettement en fonction de la cause de l’inflammation. Plus particulièrement, IL-17A semble jouer un rôle primordial dans la pathogénicité de la TO humaine et murine. Chez la souris infectée, l’inflammation intraoculaire et le nombre de parasites intraoculaires sont diminués parl’administration d’AC anti-IL-17A. Les niveaux d’ARNm de T-bet et Foxp3, ainsi que la concentration en IFN-γ (marqueurs de l’immunité cellulaire de type Th1 et Treg), sont augmentés après l’injection d’AC anti-IL-17A.Discussion. Les AC anti-IL-17A modèrent la réponse inflammatoire intraoculaire et limitent la prolifération parasitaire en antagonisant les cellules Th17, probablement via l’induction des cellules Th1 et Treg, secrétant IL-10 et IL-27. Ces résultats préliminaires suggèrent une nouvelle approche thérapeutique in vivo lors d’une toxoplasmose oculaire.

Purpose. Toxoplasmosis is the most common cause of posterior uveitis in immunocompetent subjects. Taking into account the opposing needs of limiting parasite multiplication and minimizing tissue destruction, the immune imbalance implies especially Th17 and T regulatory (Treg) cells.Methods. In a prospective clinical study of acute intraocular inflammation including ocular toxoplasmosis, viral uveitis, systemic inflammatory disease related uveitis and bacterial endophthalmitis we evaluated the cytokine pattern in aqueous humors of affected patients. To further study the immunological mechanisms involved during ocular toxoplasmosis, weevaluated the intraocular inflammation, the parasite load and the immunological response characterized on mRNA and protein level in a mouse model. To evaluate the role of IL-17A, anti IL-17A monoclonal antibodies (mAbs) were administered concomitantly with the parasite.Results. Cytokines networks are different, depending on the cause of intraocular inflammation. In OT, we observed severe ocular inflammation and cytokine patterns comparable to human cases, including IL-17A production. Neutralizing IL-17A decreased intraocular inflammation and parasite load in mice. Detailed studies revealed upregulation of Treg and Th1 pathways. When IFN-γ was neutralized concomitantly, the initial parasite multiplication rate was partially restored.Conclusions. Local IL-17A production plays a central role in pathology of OT. The balance of Th17 and Th1 responses (especially IFN-γ) is crucial for the outcome of infection. These data open new in vivo therapeutic approaches by repressing inflammatory pathways using intravitreal injection of IL-17A mAbs.