Rôle des anomalies de TET2 dans la transformation tumorale lymphoïde et myéloïde

TET2 alterations in the development of human myeloid and lymphoid neoplasms

• Auteur / Autrice : Lucile Couronné
• Direction : Olivier Bernard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 15/10/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique des tumeurs (Université Paris V - Paris Descartes ; Institut Gustave Roussy) - Génétique des tumeurs
• Jury : Président / Présidente : Éric Solary
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Éric Solary, Jean-Pierre de Villartay, Karen Leroy, Philippe Gaulard, Christian Bastard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Pierre de Villartay, Karen Leroy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hémopathies malignes

Cancérogenèse

Génétique moléculaire

Mots clés libres

Gène suppresseur de tumeur

Génétique moléculaire

Oncogenèse

Hémopathies myéloïdes et lymphoïdes

Tumor suppressor gene

Molecular genetics

Oncogenesis

Myeloid and lymphoid neoplasms

Résumé

Les enzymes de la famille Ten-Eleven-Translocation (TET) sont des oxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate et du Fe (II) capables d’hydroxyler les cytosines méthylées. La conversion en 5-hydroxyméthylcytosines constituerait une étape vers la déméthylation et les protéines TET seraient donc impliquées dans le contrôle épigénétique de la transcription. Des mutations inactivatrices acquises du gène TET2 ont été décrites dans environ 20% des hémopathies myéloïdes humaines. L'analyse de deux modèles murins d’invalidation de Tet2 montre que Tet2 contrôle l'hydroxyméthylation et l’homéostasie du compartiment hématopoïétique. Son inactivation entraine des anomalies pléiotropiques des stades précoces et tardifs de l’hématopoïèse et le développement d'hémopathies myéloïdes. L'étude du statut de TET2 chez une grande série de patients porteurs d'hémopathies lymphoïdes matures retrouve des mutations de ce gène chez 12% des cas de lymphomes T. Celles-ci sont significativement associées aux mutations du gène DNMT3A et sont plus fréquemment observées au sein de deux sous-types, le lymphome T angio-immunoblastique et le lymphome T périphérique non spécifié. L’analyse de populations triées montre la préexistence des mutations de TET2 ou de DNMT3A dans les progéniteurs hématopoïétiques chez certains patients.En conclusion, les mutations de TET2 peuvent survenir dans des progéniteurs précoces, leur conférer un avantage sélectif par rapport aux progéniteurs sauvages et conduire au développement d’une hématopoïèse clonale. Des anomalies génétiques additionnelles semblent nécessaires à la transformation tumorale aussi bien myéloïde que lymphoïde. Ces deux types d’hémopathies pourraient donc se développer à partir d’une même atteinte du compartiment des cellules souches hématopoïétiques.

The Ten-Eleven-Translocation (TET) enzymes belong to a family of oxygenases that are dependent on 2-oxoglutarate and Fe (II) and are able to oxidize methylcytosines. This may represent a step toward DNA demethylation and as such these proteins are involved in the epigenetic control of transcription. Acquired TET2 loss-of-function mutations have been reported in about 20% of human myeloid malignancies.Analysis of two Tet2-deficiency mouse models shows that Tet2 controls hydroxymethylation and homeostasis in the hematopoietic compartment. Tet2 deficiency results in pleiotropic abnormalities of both early and late steps of hematopoiesis and leads to the development of myeloid disorders. The sequencing of TET2 in a large series of patients with mature lymphoproliferations identifies TET2 mutations in 12% of T-cell lymphoma. They are significantly associated with DNMT3A mutations and are more frequently observed in two subtypes, the angioimmunoblastic T-cell lymphoma and the peripheral T-cell lymphoma, not other specified. Analysis of flow-sorted populations shows the presence of TET2 and DNMT3A alterations in hematopoietic progenitors in some patients. In summary, TET2 mutations may affect early progenitors, confer a selective advantage compared with controls progenitors and result in a clonal hematopoiesis. Some additional genetic events are likely required to the myeloid or lymphoid transformation. Both diseases could therefore arise from a common alteration of the hematopoietic stem cell compartment.