Développement d'immunocytokines à base d'interleukine 15 à visée thérapeutique

Development of immunocytokines based on IL15 for cancer therapy

• Auteur / Autrice : Marie Vincent
• Direction : Yannick Jacques, Agnès Quéméner
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médecine et Santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie anticancéreuse

Interleukine 15

Anticorps monoclonaux

Résumé

Les immunocytokines (ICK) (Anticorps monoclonal (AcM) fusionné à une cytokine) représentent une nouvelle classe d'agents anti-tumoraux. Un de leurs intérêts majeurs est de combiner sur une molécule unique les propriétés biologiques des AcM avec celles des cytokines. Différentes ICK ont déjà été développées et ont démontré leurs effets anti-tumoraux dans différents modèles murins. Parmi elles, les ICK-Interleukine 2 (IL2) sont les plus avancées et certaines d'entre elles sont actuellement en développement clinique de phase II. L'interleukine 15 (IL15), une autre cytokine appartenant comme l'IL2 à la famille ��c, possède de nombreux avantages en tant qu'adjuvant immunologique. L'IL15 présente en effet une moindre toxicité par rapport à l'IL2, et des éptudes ont montré sa capacité à réduire la toxicité associée à la chimiothéprapie. L'IL15 est cruciale pour le développement des cellules immunitaires innées, les étapes précoces de l'activation des cellules T et NK, et la survie des lymphocytes T CD8+ mémoires. Nous avons développé deux ICK comportant l'IL15 ou le RLI (un superagoniste de l'IL15) fusionné avec un AcM ciblant le GD2, exprimé à la surface des tumeurs d'origine neurectodermique, ou avec un AcM reconnaissant le CD20, un antigène surexprimé dans la plupart des lymphomes non Hodgkiniens. In vitro, nous montrons qu'elles conservent les activitéps effectrices de la partie AcM ainsi que l'activité cytokinique. In vivo, dans différents types de cancer, ces molécules présentent un effet anti-tumoral supérieur à celui obtenu avec l'AcM ou la cytokine seule, ou avec leur co-administration, mettant ainsi en pvidence l'intérêt thérapeutique de ce type de molécule de fusion.

Immunocytokines (ICK) targeting cytokines to the tumor environment using antibodies directed against a tumor associated antigen often display superior therapeutic index as compared with the corresponding unconjugated cytokines. Various ICKs displaying significant antitumor effects in several murine tumor models have already been developed, some of them, in particular ICK-Interleukin 2 (ICK-IL2), being tested in phase-II clinical trials. Although displaying similar in vitro effects, interleukin 15 (IL15) is considered as having a better potential in antitumoral immunotherapeutical strategies and has been shown to be less toxic than IL2 in preclinical studies. IL15 is particularly crucial for the development of innate immune cells, the cellular activation of T and NK cells, and the survival of memory T CD8+ cells. In this work, we present the design of two ICK based on the fusion of IL15 or RLI (an IL15 superagonist) with two antibodies against already validated antigens as therapeutical targets in cancer: the GD2 (a disialoganglioside found on the surface of human neuroectodermally-derived tumors) and the CD20 (overexpressed on Hodgkin lymphoma). In vitro, ICK retain antibody effector functions activities as well as IL15 functional effect through IL15-dependent cell proliferation. In vivo, results evidence higher antitumor effects of ICK as compared to the effect of the association of the antibody and the cytokine. Thus, linking IL15 to whole antibody targeting validated tumor antigens appears as a promising approach to improve antibody­based cancer therapy.