Implication de p53 dans l'apoptose induite par TRAIL et la chimiothérapie dans le modèle du myélome multiple

Involvement of p53 in apoptosis induced by trail and chemotherapy in multiple myeloma

• Auteur / Autrice : Sylvanie Surget
• Direction : Catherine Pellat-Deceunynck
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Ligand TRAIL

Protéines p53

Myélome multiple

Résumé

Le myélome multiple (MM) est une tumeur plasmocytaire maligne, généralement médullaire. Malgré des avancées thérapeutiques majeures le MM reste incurable soulignant l'importance de développer de nouvelles thérapies. La del17p, contenant le gène codant pour p53, est un facteur pronostique péjoratif dans le MM et corrèle avec une résistance aux traitements et une survie plus courte des patients. Nous avons montré que les lignées TP53Abn sont, comme les patients del17p+, résistantes aux chimiothérapies. P53 est décrite comme régulant les récepteurs de mort de TRAIL, DR4 et DR5. Nous avons donc étudié le rôle de p53 dans la mort induite par TRAIL dans le MM. Le Mapatumumab (Mapa) et le Lexatumumab (Lexa) sont des anticorps agonistes de DR4 et DR5 respectivement. Nous avons montré que la signalisation induite via l'un ou l'autre récepteur est similaire mais que le statut p53 des lignées de MM (HMCLs) influence de manière opposée l'expression de DR4 et DR5 et la sensibilité au Mapa et au Lexa. L'activation ou l'extinction de p53 module l'expression de DR5 et la sensibilité au Lexa dans les HMCLs TP53WT et les cellules primaires de MM del17p- mais ne module ni l'expression de DR4 ni la sensibilité au Mapa. Cette étude indique que les patients del17p- pourraient bénéficier de combinaisons associant le Lexa à des traitements activant p53 alors que les patients del17p+ pourraient bénéficier de combinaisons associant le Mapa à des traitements qu'il reste à définir. D'autre part, nous avons étudié le mécanisme d'action de petites molécules sélectionnées pour réactiver p53 et nous avons montré que certaines de ces molécules, comme RITA, peuvent induire une mort indépendante de p53.

Multiple myeloma is a malignant plasma cell disorder, generally localized in bone marrow. Despite major therapeutic advances, MM remains incurable highlighting the importance to develop new therapies. The del17p, containing the gene coding for p53, is an adverse prognostic factor in MM and correlates with treatments resistance and shorter survival of patients. We have shown that TP53Abn HMCLs are, such as del17+ patients, resistant to chemotherapy. P53 is described as regulating the TRAIL death receptors, DR4 and DR5. Thus, we have investigated the role of p53 in cell death induced by TRAIL in MM. Mapatumumab (Mapa) and Lexatumumab (Lexa) are agonistic antibodies that targets DR4 and DR5 respectively. We have shown that signaling pathway induced by either receptor is similar. P53 status of MM cell lines (HMCLs) influences conversely DR4 and DR5 expression as well as Mapa and Lexa sensitivity. P53 activation or silencing, modulates DR5 expression and Lexa sensitivity of TP53WT HMCLs and del17p- primary myeloma cells but neither modulates DR4 expression nor Mapa sensitivity. This study indicates that del17p- patients could benefit from combination of p53 activating drugs with Lexa while del17p+ patients could benefit from combination of Mapa with drugs which remains to be defined. On the other hand, we have studied the mechanism of action of small molecules selected to reactivate p53 and we have shown that some of these molecules, such as RITA, can induce p53-independant cell death.