Rôle extranucléaire de HMGB1 (High Mobility Group Box 1) au cours de l'efferocytose (phagocytose de cellules apoptotiques)

• Auteur / Autrice : Arnaud Friggeri
• Direction : Hervé Dupont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Amiens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Protéine HMGB1

Poly (ADP-ribose) polymérase

Phagocytose

Thèses et écrits académiques

Syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte

Résumé

La clairance des cellules apoptotiques appelée efferocytose est un mécanisme complexe participant à l’homéostasie des êtres pluricellulaires. Son dysfonctionnement est associé à des maladies inflammatoires aiguës et chroniques ainsi qu’autoimmunes. La reconnaissance de la phosphatidylsérine (PS) à la surface des cellules apoptotiques par les phagocytes prévient la libération de leur contenu cytotoxique. Au cours de pathologies comme le syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) on observe une accumulation de cellules apoptotiques dans le tissu pulmonaire. High mobility group box 1 (HMGB1) est une molécule aux propriétés pro-inflammatoires et chémo-attractantes, libérée dans le milieu extracellulaire après modification post-transcriptionnelle comme une acétylation ou une phosphorylation. Sa concentration plasmatique est élevée dans de nombreuses pathologies comme le sepsis et le SDRA. Son administration dans des modèles animaux induit des lésions pulmonaires similaires à celles du SDRA alors que l’utilisation d’anticorps anti-HMGB1 les prévient. But : ces expériences ont été réalisées afin d’explorer le rôle d’HMGB1 au cours de l’efferocytose. Résultats : HMGB1 en se liant à l’intégrine αVβ3 à la surface des macrophages inhibe l’efferocytose. La délétion de l’extrémité C-terminale d’HMGB1 n’altère pas sa capacité à se lier à αVβ3 mais lui fait perdre une partie de ses propriétés inhibitrices en la rendant incapable de se fixer au récepteur aux Advanced Glycation Endoproducts (RAGE) qui participe à l’efferocytose en se liant à PS. La stimulation par le LPS, un ligand de TLR4, induit la libération dépendante de la Poly (ADP) Ribose Polymerase 1 (PARP1) d’HMGB1 ribosylé. Cette ribosylation augmente la capacité d’HMGB1 à se lier à RAGE et à PS et ainsi d’inhiber l’efferocytose. Conclusion : HMGB1 a un effet pro-inflammatoire en inhibant l’efferocytose. HMGB1 se lie sur la surface des phagocytes à l’intégrine αVβ3 et à RAGE qui est un récepteur à PS nouvellement décrit. La ribosylation d’HMGB1 intensifie la propriété inhibitrice d’HMGB1 sur l’efferocytose.