La translocation chromosomique t(X;6) (p11;q23) dans la leucémie aigüe à basophiles

The t(X;6) (p11;q23) chromosomal translocation involved in acute basophilic leukaemia

• Auteur / Autrice : Cathy Quelen
• Direction : Pierre Brousset
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie aigüe

Translocation (génétique)

Mots clés libres

Translocation chromosomique

Leucémie aiguë à basophiles

Myb

Gata1

Différenciation hématopoïétique

Résumé

Les leucémies aiguës myéloblastiques de l'enfant sont des hémopathies malignes associées majoritairement à des translocations chromosomiques. La caractérisation moléculaire de ces réarrangements chromosomiques permet de mettre en évidence des gènes importants dans les processus de différenciation hématopoïétique. D'un point de vue clinique, la découverte de translocations récurrentes peut aider à la recherche de maladie résiduelle, établir des valeurs pronostiques et ainsi adapter la prise en charge du patient. La leucémie aiguë à basophiles (LAB) est un sous-type rare de leucémie aiguë myéloblastique. Malgré de rares cas de translocation t(X;6)(p11;q23) décrits dans cette pathologie, jusqu'alors, aucune caractérisation moléculaire n'avait été effectuée. Nos travaux ont porté sur la caractérisation des remaniements géniques associés à cette translocation. Nous avons recherché les modifications issues de cet événement chez 4 nourrissons de sexe masculin porteurs de la t(X;6). De part sa localisation en 6q23, l'implication du gène MYB était suspectée. A l'aide des techniques de Fluorescence in situ Hybridization et de Rapid Amplification of cDNA ends, des réarrangements chromosomiques complexes ainsi que l'existence d'un gène chimérique, MYB-GATA1, ont été respectivement mis en évidence dans les cas de LAB étudiés. De plus, la translocation t(X;6) est associée à une invalidation de l'unique allèle sauvage du gène GATA1 situé sur le chromosome X. Ces deux gènes sont des acteurs majeurs de l'hématopoïèse. En effet, GATA1 est indispensable à une érythropoïèse normale et MYB est impliqué, entre autre, dans l'auto-renouvellement des cellules souches hématopoïétiques et dans la différenciation des progéniteurs myéloïdes. Des tests clonogéniques sur des progéniteurs hématopoïétiques murins exprimant la protéine chimérique MYB-GATA1 ont permis de caractériser son impact sur la différenciation myéloïde. MYB-GATA1 induit à la fois l'engagement de ces cellules dans la lignée granulocytaire, et leur blocage à un stade précoce de différenciation. De plus, cette protéine de fusion augmente le pouvoir clonogène des cellules transduites. Pour la première fois, l'ensemble de nos résultats établit un lien de cause à effet entre une translocation chromosomique récurrente et le développement de LAB.

Childhood acute myeloblastic leukemias are haematological malignancies frequently associated with chromosomal translocations. The molecular characterization of these chromosomal rearrangements highlights genes important in haematopoietic differentiation. Furthermore, the discovery of recurrent chromosomal translocation is essential for the detection of residual disease, establishment of prognostic value and therapeutic choices. Acute basophilic leukemia is a rare sub-type of acute myeloblastic leukaemia. Despite rare cases of t(X;6)(p11;q23) translocation reported for this pathology, no molecular characterization was available until recently. The aim of our work was to characterize genes rearrangement in four cases of male infants carrying t(X;6). Because of its location on chromosome 6q23, MYB was a good candidate gene. Our molecular investigations, based on fluorescence in situ hybridization and rapid amplification of cDNA ends, revealed a complex chromosomal rearrangement leading to the creation of a MYB-GATA1 fusion gene. Moreover, this translocation is associated with an invalidation of the GATA1 gene located on chromosome X. These two proteins are master regulators of haematopoiesis. GATA1 is essential for normal erythropoiesis and MYB is involved in hematopoietic stem cell renewal and myeloid differentiation. Expression of MYB-GATA1 in mouse lineage-negative cells committed them to the granulocyte lineage and blocked them at an early stage of differentiation. Moreover, this protein increased clonogenic potential. Taken together, these results establish, for the first time, a link between a recurrent chromosomal translocation and the development of this particular subtype of infant leukemia