Synthèse de nouveaux inhibiteurs des fonctions plaquettaires, antagonistes des récepteurs P2Y1 et P2Y12

Synthesis of new anti-platelet drugs, P2Y1 and P2Y12 receptor antagonists

• Auteur / Autrice : Pauline Guilini
• Direction : Michel Miesch, Laurence Miesch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nucléosides

Antiagrégants plaquettaires

Agrégation plaquettaire

Obstruction des artères

Mots clés libres

Récepteurs P2Y

Récepteurs P2X

Ligands bivalents

Système bicyclo[3. 1. 0. ] hexanique

Cangrelor

Résumé

Les maladies ischémiques, causées principalement par des thromboses artérielles, sont la première cause de mortalité dans les pays développés. Les antiagrégants plaquettaires sont des médicaments destinés à empêcher la formation des thromboses artérielles. Une stratégie thérapeutique consiste à inhiber les récepteurs responsables de l’activation des plaquettes : le récepteur P2Y12 et le récepteur P2Y1. Pour obtenir une réponse optimale d'agrégation des plaquettes, l'activation synergique des deux récepteurs P2Y1 et P2Y12 a été démontrée. Le travail décrit dans ce mémoire concerne la synthèse de ligands bivalents, c’est à dire le développement d’une seule entité chimique qui combine deux antagonistes ciblant ces deux récepteurs qui pourrait ainsi présenter un intérêt en assurant un effet antiplaquettaire efficace tout en préservant une capacité hémostatique suffisante. Après avoir développé une série d’analogues du cangrelor présentant une chaîne thioalkylée en position C-2 par substitution de 2-halogénonucléosides, les tests d’agrégation plaquettaire ont révélé que ces composés ont un effet inhibiteur sur l’agrégation induite par l’ADP, néanmoins uniquement à forte concentration. La préparation d’un précurseur du MRS2279 qui a pour but de cibler sélectivement le récepteur P2Y1, nous a permis d’envisager la synthèse d’hétérodimères susceptibles d’inhiber les deux récepteurs P2Y12 et P2Y1. En combinant trois « parties » : une adénosine pour la partie OUEST, un bras espaceur (cystamine, di-, tri- et tétraéthylène glycol) et un précurseur du MRS2279 pour la partie EST, nous avons effectué la synthèse de plusieurs ligands bivalents originaux non phosphorylés. Les tests d’agrégation plaquettaire des dimères ainsi obtenus montrent que ceux-ci n’ont pas un effet inhibiteur assez puissant pour pouvoir poursuivre les tests biologiques. Cependant la phosphorylation des 2 pharmacophores semble une solution prometteuse quant à l’activité des ligands bivalents.

Ischemic diseases due to arterial thrombosis are the leading cause of death in developed countries. Antiplatelet agents are drugs which prevent the formation of arterial thrombosis. A therapeutic strategy consists in inhibiting the receptors responsible for platelet activation: the P2Y12 and P2Y1 receptor. For an optimal response of platelet aggregation, synergistic activation of both receptors has been demonstrated. The work described in this thesis deals with the synthesis of bivalent ligands, i. E the development of a single chemical entity that combines two antagonists targeting these receptors. This strategy may be conjugating an effective antiplatelet effect along with a sufficient hemostatic capacity. A serie of analogues of cangrelor, which are thioalkylated at C-2 position, were synthesized from 2-halogenonucleosides. The platelet aggregation tests on those compounds revealed an inhibitory effect on aggregation induced by ADP, but only in high concentrations. The preparation of a precursor of MRS2279 (a selective P2Y1 antagonist), allowed us to focus on the synthesis of heterodimers which may inhibit both receptors P2Y1 and P2Y12. Toward this goal, we combined three parts: an adenosine for the Western part, a linker (cystamine, di-, tri-and tetraethylene glycol) and a precursor of MRS2279 for the Eastern part. We performed the synthesis of several original bivalent ligands which are no phosphorylated. The dimers platelet aggregation tests show that they have no sufficient inhibitory effect to continue the biological tests. However, the phosphorylation of the two pharmacophores appears a promising approach for the activity of those bivalent ligands.