Étude fonctionnelle de la protéine kinase RSK2 dans l’hippocampe du modèle murin du syndrome de Coffin Lowry

by Anne Schneider

Doctoral thesis in Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Under the supervision of André Hanauer.

defended on 2011

in Strasbourg .

  • Alternative Title

    Functional study of the protein kinase RSK2, in the hippocampus of the mouse model of Coffin Lowry

  • Abstract

    Mutations in the gene encoding RSK2 lead to the Coffin Lowry Syndrome, a syndromic X-linked mental retardation. Although the study of the CLS mouse model suggests that RSK2 is involved in synaptic plasticity and transmission, the physiopathological mechanism is not yet understood. The aim of my Ph-D was to investigate the RSK2 functions in these cellular processes, in the hippocampus. A comparison of WT and KO murin transcriptomes allows us to identify 100 deregulated genes in the absence of RSK2. In particular, we observed an increased expression of GluR2, especially at the surface of the synapses. A decrease of the basal AMPARs synaptic transmission has thus been measured in KO mice. Moreover, an increased level of P-ERK1/2 has been observed in KO neurons. Their deregulation increases the activity of transcriptional factors, like CREB and ELK1. A higher induction of the expression of several immediate early genes was also identified. The maturation of dendritic spines is also altered in KO neurons, as well as the polymerization state of the actin cytoskeleton. Our results suggest the involvement of Cofilin deregulation in this phenotype. Beside this, electrophysiological analyses revealed a potential decrease of NMDARs transmission. Our study allowed us to confirm the function of RSK2 in synaptic plasticity and transmission, in the post-synaptic compartment of hippocampal neurons. An alteration of these processes can thus intervene in the CLS physiopathological mechanism. However, RSK2 plays a role at several levels, that’s why the molecular and cellular mechanism of this mental retardation is still unclear.

  • Abstract

    Des mutations dans le gène codant RSK2 conduisent au CLS, un retard mental syndromique lié à l’X. Bien que l’étude des modèles animaux du CLS implique RSK2 dans la plasticité et la transmission synaptique, le mécanisme physiopathologique n’est pas élucidé. L’objectif de ma thèse était d’étudier la fonction de RSK2 dans ces processus cellulaires, au niveau de l’hippocampe. Une comparaison des transcriptomes murins WT et KO nous a permis d’identifier cent gènes dont l’expression est dérégulée en l'absence de RSK2. Nous avons notamment constaté une augmentation de l’expression de GluR2, en particulier à la surface synaptique. Une réduction de la transmission synaptique basale des AMPARs a ainsi été enregistrée chez les souris KO. De plus, une augmentation du niveau de P-ERK1/2 a été observée dans les neurones KO. La dérégulation de ces kinases mène à une augmentation de l’activité des facteurs de transcription CREB et ELK1. Nous avons ainsi observé une induction anormalement élevée de l’expression de plusieurs gènes immédiats précoces. D’autre part, une altération de la maturation des épines dendritiques a été observée pour les neurones KO, ainsi qu’une modification de la polymérisation du cytosquelette d’actine. Nos résultats impliquent la dérégulation de la Cofilin dans ce phénotype. Par ailleurs, des analyses électrophysiologiques évoquent une probable réduction de la transmission des NMDARs. Nos résultats nous ont ainsi permis de confirmer l’importance de RSK2 dans la plasticité et la transmission synaptiques, au niveau post-synaptique pour les neurones de l’hippocampe. Une altération de ces processus cellulaires peut participer au mécanisme physiopathologique du CLS.

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  • Details : 1 vol. (Pagination multiple)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.90-104

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  • Library : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Available for PEB
  • Odds : Th.Strbg.Sc.2011;0953
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