La neuropiline 1 et le récepteur alpha à l’IL-2 (CD25) : expression et implication dans l’homéostasie des lymphocytes T chez l’homme dans un contexte normal ou pathologique

Neuropilin 1 and IL-2 receptor alpha (CD25) : expression and implication in normal or pathologic human T cell homeostasis

• Auteur / Autrice : Amédée Renand
• Direction : Olivier Hermine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 23/06/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cytokines, hématopoïèse et réponse immune - Cytokines, hématopoïèse et réponse immune
• Jury : Président / Présidente : Jean Kanellopoulos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Hivroz, Vassili Soumelis, Frédéric Rieux-Laucat, Marc Bonneville
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Hivroz, Vassili Soumelis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Neuropiline 1

Homéostasie

Mots clés libres

Neuropiline

Récepteur alpha à l’IL-2

Lymphocyte T

Homéostasie

Lymphocyte T folliculaire auxiliaire

Lymphocyte T régulateur.

Neuropilin

IL-2 receptor alpha

T cell

Homeostasis

Follicular helper T cell

Regulatory T cell

Résumé

Des études récentes ont montré une implication de la neuropiline 1 (Nrp1)dans le contrôle de l’activation des lymphocytes T. Son invalidation s’accompagne d’une aggravation de l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). La sémaphorine 3A (Sema-3A), ligand principal de la Nrp1, semble participer à une boucle autocrine de rétro contrôle négatif de la prolifération des lymphocytes T.Cependant, peu d’études ont été réalisées chez l’homme pour déterminer dans quelle(s) situation(s) la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T. Notre travail aconsisté à étudier l’expression de la Nrp1 par les populations lymphocytaires T humaines afin de comprendre à quel niveau peut avoir lieu ce rétro contrôle. Nous montrons que les lymphocytes T régulateurs (Treg) chez l’homme n’expriment pas laNrp1, contrairement aux Treg murins. En revanche, la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T effecteurs après engagement avec l’antigène, soit au niveau des organes lymphoïdes secondaires pour les lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) en interaction avec les lymphocytes B, soit au niveau des sites d’inflammations périphériques pour les lymphocytes T effecteurs mémoires (TEM). Dans les deux cas, cette expression survient en fin d’activation et pourrait servir de frein à une activation incontrôlée des lymphocytes T.D’autre part, nous avons abordé le rôle du récepteur alpha à l’IL-2 (CD25)dans l’homéostasie des lymphocytes T. L’étude chez la souris il2ra-/- a révélé un rôle important du CD25 pour la survie des Treg in vivo, mais aussi pour l’acquisition de lymphocytes T mémoires. Seulement deux cas de déficience en CD25, associés à des maladies auto-immunes, ont été décrits chez l’homme. Cependant, ces études n’ont pas abordé à quel niveau le CD25 intervient sur l’homéostasie des lymphocytes T. Nous complétons ces études par la présentation de trois nouveaux cas de déficience en CD25 développant des maladies auto-immunes de type IPEX. Nous montrons que le CD25 intervient activement dans le maintien des populations Treg naïves et effectrices, mais aussi dans celui des populations lymphocytaires effectrices mémoires.

Recent studies have shown the involvement of neuropilin 1 (Nrp1) in the control of T cell activation, and disruption of this receptor promotes aggravation of experimental autoimmune encephalitis (EAE). Through its principal ligand,semaphorin 3A (Sema-3A), Nrp1 appears to participate in an autocrine negative feedback of T cell proliferation. However, few studies have been conducted inhumans to determine when Nrp1 is expressed by T cells. Here we show that regulatory T cells (Treg) in humans do not express Nrp1, unlike murine Treg cells. In contrast, we show that Nrp1 is expressed by effector T cells after engagement with antigen, either in secondary lymphoid organs for follicular helper T cells (Tfh) interacting with B cells, either in peripheral inflammation for effector memory T cells(TEM). We conclude that this expression corresponds to a level of late activation in both cases and may control T cell activation.The study in mice il2ra-/- revealed a significant role of IL-2 receptor alpha(CD25) for the survival of Treg in vivo, but also for the differentiation of memory T cells. Only two cases of CD25 deficiency associated with autoimmune diseases have been described in humans. However, these studies do not assess at what levelCD25 is involved in T cell homeostasis. Here we provide further insight of these studies by presenting three new cases of CD25 deficiency developing autoimmune diseases like IPEX. We show that CD25 plays an active role to maintain naive and effector Treg cell populations of, and effector memory T cell populations.