Identification de nouveaux gènes impliqués dans le pseudohypoaldosteronisme de type 1

Identification of new genes involved in pseudohypoaldosteronism type 1

• Auteur / Autrice : Edwige-Ludiwyne Hubert
• Direction : Maria-Christina Zennaro
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Endocrinologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rein

Transcriptome

Minéralocorticoïdes

Pseudohypoaldostéronisme

Aldostérone

Résumé

Le pseudohypoaldostéronisme de type 1 (PHA1), maladie rare de résistance aux minéralocorticoïdes, associe, chez le nourrisson, retard de croissance, perte de sel, hyperkaliémie et taux plasmatiques élevés d’aldostérone et de rénine. Des mutations du gène NR3C2 codant pour le récepteur minéralocorticoïde (MR) sont responsables de 70% des cas autosomiques dominants et sporadiques de PHA1. 2 objectifs : 1) Elaborer de nouvelles hypothèses physiopathologiques dans le PHA1, 2) Comprendre les mécanismes pathogéniques du PHA1 par l'étude des conséquences fonctionnelles des mutations du MR. J’ai recherché de nouveaux gènes candidats dans le PHA1 en étudiant les effets transcriptionnels dynamiques de l'aldostérone dans des cellules de tubule distal, les HKeGFP_hMRcl1. Une régulation biphasique de l'expression génique a été mise en évidence. La majorité des gènes régulés à des temps précoces sont impliqués dans des processus de modifications protéiques. L’analyse des réseaux géniques devrait dévoiler des nouvelles voies de régulation du transport ionique. Nous avons aussi montré que les mutations du MR affectent différentiellement l’expression génique en fonction du promoteur, base importante pour expliquer la variabilité phénotypique de la maladie. Enfin, nous avons décrit le 1er cas récessif de PHA1 sévère lié à la présence de 2 mutations de NR3C2. Alors que la première mutation conduit à la dégradation de la protéine, la seconde génère un récepteur partiellement nucléaire, incapable de lier l'hormone, mais constitutivement actif malgré une diminution de son répertoire de corégulateurs, préservant une activité résiduelle minimale du MR chez ce patient, compatible avec la survie