Effets d'inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 sur la prolifération et la survie de cellules cancéreuses hématopoïétiques
Auteur / Autrice : | Cyril Sobolewski |
Direction : | Marc Diederich, Lionel Domenjoud, Claudia Cerella |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la Vie et de la Santé |
Date : | Soutenance le 10/11/2011 |
Etablissement(s) : | Nancy 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoires hors Université de Lorraine |
Jury : | Président / Présidente : Denyse Bagrel |
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Becuwe, Mario Dicato, Jean-Louis Merlin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Dan A. Dixon, Lina Ghibelli |
Mots clés
Résumé
Les cyclooxygénases (COXs) sont une famille d'enzymes impliquées dans la biosynthèse des prostaglandines. COX-2 est la forme inductible qui est induite pendant l'inflammation et qui est surexprimée dans plusieurs cancers. Plusieurs évidences suggèrent que COX-2 joue un rôle dans la prolifération cellulaire et l'apoptose. Ces évidences concernent surtout les tumeurs solides et les mécanismes impliqués ne sont pas complètement connus et surtout pour les cancers d'origine hématopoïétique. Pour notre étude, nous avons étudié l'effet d'inhibiteurs de COX-2 (nimésulide, NS-398 et célécoxib) sur la prolifération et l'apoptose de lignées cellulaires leucémiques et lymphoblastiques, Hel, Jurkat, Raji et U937. Nous avons montré que les différents inhibiteurs de COX-2 diminuent la prolifération des différentes lignées cellulaires. Les cellules U937 sont apparues comme les cellules les plus sensibles à ces inhibiteurs alors que les cellules K562 étaient les plus résistantes. Nous avons montré que cette modulation correspond à une accumulation des cellules en phase G0/G1 du cycle cellulaire, accompagnée d'une diminution précoce de l'expression de c-Myc et d'une augmentation de l'expression de marqueurs de différenciation dans les cellules U937 (CD15) et Hel (CD41a et CD61). Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons étudié les effets des différents inhibiteurs de COX-2 sur l'apoptose induite par différents agents chimiothérapeutiques dans nos modèles cellulaires. Nous avons ainsi montré que les inhibiteurs de COX-2 inhibent fortement l'apoptose induite par plusieurs agents chimiothérapeutiques. Nous avons démontré que la prévention de l'apoptose se situe avant l'activation de Bax et de Bak. Par ailleurs, cet effet est caractérisé par une incapacité des agents chimiothérapeutiques à déclencher un stress apoptotique. Toutes nos données ont donc démontré un effet anti-apoptotique des inhibiteurs de COX-2 sur l?apoptose intrinsèque vs l'apoptose extrinsèque à un stade précoce de l'induction de l'apoptose. Ces données suggèrent des précautions quant à l'utilisation des inhibiteurs de COX-2 en combinaison avec la chimiothérapie. Dans la troisième partie de notre projet, nous avons étudié la combinaison des inhibiteurs de COX-2 avec la curcumine, une substance naturelle connue pour ses propriétés antitumorales. Nos travaux ont montré que la curcumine seule conduit à une accumulation des cellules U937 en phase G2/M du cycle cellulaire, suivie d'une induction d'apoptose. Cependant, le prétraitement des cellules U937 avec du célécoxib à des concentrations non-apoptogéniques contrecarre l'apoptose induite par la curcumine, suggérant ainsi que ce type de combinaison ne serait pas une bonne stratégie dans les cellules hématopoïétiques. L'utilisation chronique des inhibiteurs de COX-2 peut être associée à des effets secondaires importants consécutifs à l'inhibition de l'activité de COX-2. Dans la dernière partie de notre projet, nous avons démontré que le 2,5 diméthyl-célécoxib (DMC), un analogue du célécoxib qui n'inhibe pas l'activité de COX-2, induit une diminution de la prolifération cellulaire et induit l'apoptose des cellules U937 et K562. Par ailleurs, ces effets sont plus importants que ceux observés avec le célécoxib. Par conséquent, ce composé a démontré de meilleures propriétés antitumorales et représente une voie thérapeutique prometteuse contre les leucémies. Tous nos résultats soutiennent donc l'idée que les inhibiteurs de COX-2 présentent les effets anti-tumoraux les plus efficaces que lorsqu'ils sont administrés seuls. Les effets observés avec le DMC suggèrent que ce composé pourrait représenté une voie alternative aux inhibiteurs de COX-2 en thérapie anti-cancéreuse.