Toward the total synthesis of lipiarmycin A3

Synthèse de dihydroquinoxalinones et d'oxindoles par cyclisation pallado-catalyséeSynthèse de spiropyrrolidinyl-oxindoles par réaction d'aminopalladationApproche vers la synthèse totale de la lipiarmycine A3

• Auteur / Autrice : William Erb
• Direction : Jieping Zhu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Réaction de Ugi

Palladium

Mots clés libres

Macrolactone

Résumé

La première partie de ces travaux de thèse consistait à développer une méthodologie d'accès à des dihydroquinoxalinones et à des oxindoles. La séquence imaginée se déroule en deux temps : une réaction de Ugi à quatre composants suivie d'une réaction de cyclysation pallado-catalysée. Cette dernière réaction permet de former les deux motifs bicycliques à partir d'un même précurseur par le choix judicieux du ligand. En deuxième lieu, nous avons pu développer des conditions de cyclisation permettant la synthèse de spiropyrrolidinyl-oxindoles à partir de précurseurs linéaires selon une réaction de trans-aminopalladation. La réaction est compatible avec de nombreuses fonctions chimique et s'est révélée être fortement diastéréosélective. La dernière partie de ces travaux de thèse consistait à développer une approche synthétique permettant d'accéder à la lipiarmycine A3. Cette molécule possède de remarquables propriétés antibiotiques, rendant sa synthèse totale très attractive, d'autant plus qu'aucune voie n'a encore été décrite. La lipiarmcycine comprend une macrolactone centrale à 18 chaînons comportant cinq centres asymétriques, deux systèmes diéniques conjugués (E),(E) et une double liaison trisubstituée de configuration (E). Cette macrolactone est de plus glycosylée par deux sucres de type rhamnose. La stratégie explorée est basée sur l'emploi de réactions d'allylation asymétrique, de réaction d'Horner-Wadsworth-Emmons, d'une réaction d'aldolisation d'Evans et d'une réaction de métathèse cyclisante.

The first part of this thesis was dedicated to the developement of a two steps synthesis of dihydroquinoxalinones and oxindoles. The sequence starts with a Ugi four components reaction, followed by a palladium-catalyzed cyclization. This last step allow the synthesis of the wanted scaffolds from a common precursor, by a simple change of ligand. Ln a second part, we developped a one-step synthesis of spiropyrrolidinyl-oxindoles from linear precursors using a trans-aminopalladation reaction. The reaction conditions are compatible with a lot of fonctional groups and is highly diastereoselective. In the last part, we developped an approach towards the total synthesis of lipiarmycin A3. This molecule possesses interesting antibiotic properties and no total synthesis has already been described. Lipiarmycin contains a 18-membered macrolactone with five asymmetric centers, two (E),(E) conjugated dienes systems and a trisubstituted trans olefin. The macrolactone is further glycosylated by two rhamnose derivatives. Our strategy is based on asymmetric allylation, Homer-Wadsworth-Emmons olefination, Evans aldolisation and ring-closing metathesis reactions.