Nouveaux inhibiteurs selectifs des fructoses bis-phosphate aldolases de classe II (a zinc) : synthèse, évaluation biochimique, potentialité antibiotique

by Racha Daher

Doctoral thesis in Chimie

Under the supervision of Michel Thérisod.

defended on 2010

in Paris 11 , in a partnership with Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

  • Alternative Title

    New selective inhibitors of class ii fructose-bis-phosphate aldolases (zinc) : synthesis, biochemical evaluation, potential antibiotic


  • Abstract

    Fructose -1,6-bis-phosphate aldolase (FBA), one of the enzymes involved in the metabolism of glucose: glycolysis or in gluconeogenesis, allows the reversible cleavage of the fructose bisphosphate (FBP) into two trioses: dihydroxyacétone phosphate (DHAP) and glyceraldehyde-3-phosphate (G3P). FBA are divided into two classes depending on their reaction mechanism. Class I FBA are only found in higher organisms (mammals), green algae and some prokaryotes while class II FBA are only found in lower organisms such as bacteria, yeasts, microalgae, including many pathogenic microbes (M. Tuberculosis, H. Pylori, Y. Pestis). Based on mechanistic and structural differences between these two classes we conceived, synthesized and tested new selective inhibitors of class II FBA. The synthesized inhibitors are analogues of fructose bisphosphate (FBP) and present the particularity of having a hydroxamate group in position 2-3, able to chelate the metal ion present in the active site of the enzyme. Their inhibitory properties were evaluated on the FBA class I (rabbit muscle) and class II (M. Tuberculosis, H. Pylori, Y. Pestis, C. Albicans). These tests have helped to highlight the very strong inhibition of these compounds, and an excellent selectivity for class II aldolases. Inhibitors or their derivatives could inhibit the growth of various pathogenic microorganisms such as M. Tuberculosis, H. Pylori, M. Liprae, C. Albicans. Eight compounds (TD2, TD3, TD4, TD5, TD6, TD7, TD8, TD9) were synthesized and tested in vitro on target enzymes from various pathogenic. The best one (TD7) presents an IC50 <1nm and a selectivity Class II vs. Class I> 100 000.


  • Abstract

    La fructose -1,6- bisphosphate aldolase (FBA), une enzyme intervenant dans le métabolisme du glucose : la glycolyse et la gluconéogénèse, permet le clivage réversible du fructose bisphosphate (FBP) en deux trioses : le glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P) et dihydroxyacétone phosphate (DHAP). Elle existe sous deux classes différentes. La classe I, présente chez les mammifères, les organismes évolués, et la classe II (à Zn) présente chez certaines levures, micro-algues et un certain nombre de pathogènes (M. Tuberculosis, H. Pylori, Y. Pestis). Nous nous sommes basés sur la différence mécanistique et structurale entre ces deux classes pour concevoir, synthétiser et tester de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la FBA de classe II. Les inhibiteurs synthétisés sont des analogues du fructose bisphosphate (FBP) et présentent la particularité d’avoir un groupement chélatant des métaux en position 2-3 à base d’azote (hydroxamate). Leurs propriétés inhibitrices ont été évaluées sur les FBA de classe I (muscle de lapin) et de classe II (M. Tuberculosis, H. Pylori, Y. Pestis, C. Albicans). Ces tests, ont permis de mettre en évidence la très forte inhibition in-vitro de tous ces composés, et une très bonne sélectivité vis-à-vis des aldolases de classe II. Les inhibiteurs visés ou leurs dérivés pourraient donc inhiber la croissance de différents microorganismes pathogènes dont M. Tuberculosis, H. Pylori, C. Albicans, Y. Pestis. Huits composés (TD2, TD3, TD4, TD5, TD6, TD7, TD8, TD9) ont été synthétisés et testés in vitro sur les enzymes cibles de divers pathogènes, Le meilleur de ces composés (TD7) présente un IC50 < 1nM et une sélectivité classe II vs classe I > 100 000.

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Informations

  • Details : 1 vol. (223 p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres

Where is this thesis?

  • Library : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Available for PEB
  • Odds : 0g ORSAY(2010)15
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