La double face du signal ITAM inhibiteur (ITAMi) du système immunitaire : de la protection à l'agression

The double-sided of inhibitory signal of ITAM (ITAMi) of the immune System : from protection to aggression

• Auteur / Autrice : Meryem Aloulou
• Direction : Renato Costa Monteiro
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs du fragment Fc des IgG

Récepteur Fc

immunologie

Transduction du signal

Récepteurs immunologiques

Modèles immunologiques

Résumé

L'homéostasie du système immunitaire est maintenue par des mécanismes finement régulés de signaux positifs et négatifs. Ils garantissent une surveillance constante pour éviter une hyperactivité du système immunitaire qui conduirait à des maladies inflammatoires et/ou. La réponse immunitaire fait intervenir des récepteurs activateurs contenant le motif ITAM (Immunoreceptors Tyrosine-based Activation Motif). Les récepteurs contenant le motif ITIM (Immunoreceptors Tyrosine-based Inhibitory Motif), dont la co-agrégation induit un signal inhibiteur suite au recrutement de phosphatases, sont l'un des mécanismes de contrôle. Dans cette étude nous avons remis en question le concept classique ITAM-ITIM en mettant en évidence les propriétés inhibitrices du motif ITAM des récepteurs RFcal et RFcvlll. Nous avons désigné cette nouvelle configuration de l'ITAM, ITAMi pour ITAM inhibiteur (Article 3). Nous avons en effet montré que la nature du ligand et sa valence étaient des éléments clés de la réponse cellulaire initiée par ces deux récepteurs. Le signal ITAMi induit par le RFcvlll lors du sepsis peut avoir des effets délétères (Article 2). En revanche, le signal ITAMi peut aussi avoir des effets bénéfiques dans certaines maladies inflammatoires ou auto-immunes (Articles 1 et 4). Le signal ITAMi des récepteurs RFcal et RFcvlll peut inhiber une variété de récepteurs cibles (tels que RFcel, TLR4, MARCO, TNFaR) en absence de co-agrégation. Néanmoins nos résultats montrent qu'au final les deux récepteurs (effecteur et cible) se retrouvent dans un même compartiment intracellulaire polarisé appelé « inhibosome » et dont la formation est essentielle à l'induction du signal ITAMi (Article 5)

Immune homeostasis is regulated by a finely tuned network of positive and negative regulatory mechanisms. These events guarantee proper surveillance and prevent hyperactivity which could lead otherwise to autoimmunity and inflammatory diseases. Immune responses involve the stimulation of immunoreceptors that contain tyrosine-based activation motifs (ITAMs). One arm of control involves immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif (ITIM)-bearing receptors, which, upon co-aggregation, initiate an inhibitory signal through recruitment of signal-aborting phosphatases. In this study, we have challenged the classical concept of ITAM-ITIM by highlighting the inhibitory properties of the ITAM bearing receptors FcvRIII and FcaRI. We have termed this new configuration of the ITAM, ITAMi for inhibitory ITAM (Article 3). We have shown that the type of ligand and its valency were key elaments of thé cellular response induced by both receptors. ITAMi signaling induced by RFcvlll has deleterious role during seps/s (Article 2). In contrast, ITAMi signaling may also have beneficial effects in some inflammatory or autoimmune diseases (Articles 1 and 4). ITAMi signaling induced by FcyRIII and FcaRI can inhibit signal induced by a whole variety of other receptors (such as FceRI, TLR4, MRCO, TNFaR) in thé absence of co-aggregation. Nevertheless, our results show that both receptors (effector and target) are found in the same polarized intracellular clusters named "inhibosome" whose formation is required for providing ITAMi signaling (Article 5).