Analyse fonctionnelle de mutations du gène CLN5 impliquées dans la maladie de Dent

Functionnal analysis of CLCN5 gene mutations implicated in Dent's disease

• Auteur / Autrice : Teddy Grand
• Direction : Jacques Teulon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Maladie de Dent

Tubule proximal

Mutation

ClC-5

Rein

Transporteur

Résumé

La maladie de Dent est une maladie rénale héréditaire liée au chromosome X. Elle apparait dès l’enfance ou à l’âge adulte et se traduit par une protéinurie de bas poids moléculaire accompagnée le plus souvent d’une hypercalciurie, d’une hyperphosphaturie et d’une néphrocalcinose. Cette atteinte du tubule contourné proximal conduit régulièrement à une insuffisance rénale terminale, elle est due à la mutation du gène CLCN5 codant le transporteur ClC-5. L’ensemble du travail a permis de classer les mutants ClC-5 en trois types. Les ClC-5 mutants de type 1 (16% des mutations) présentent une maturation N-glycosidique et une localisation subcellulaire normale mais une conduction altérée voire abolie. Les mutants de type 2, les plus courants (75% des mutations), démontrent une altération de leur maturation N-glycosidique, ainsi qu’une absence d’adressage à la membrane plasmique et aux endosomes précoces en raison de leur rétention dans le réticulum endoplasmique par les systèmes contrôle-qualité. Enfin, les mutants de type 3 voient la stabilité de leur forme mature diminuer par rapport à la protéine sauvage, provoquant ainsi une réduction de leur expression à la membrane plasmique. En revanche, leur adressage aux endosomes précoces n’est pas altéré. En conclusion, ce travail de thèse aura permis de mieux comprendre l’impact fonctionnel de mutations dans le gène CLCN5 en vue d’une éventuelle intervention pharmacologique adaptée en fonction du type de défaut observé. Il aura aussi permis d’identifier des zones clés de la protéine pour la conduction ionique et servira de point de départ à d’autres études plus poussées sur les conductances de H+ et de Cl- des mutants de type 1.