Synthèse d'hétérocycles fonctionnalisés : approche synthétique du Palmérolide A

Synthesis of functionalized heterocycles : synthetic approach toward palmerolide A

• Auteur / Autrice : Guillaume Cantagrel
• Direction : Janine Cossy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Isocyanates

Cyclisation cationique

3-méthylèneoxindole

Synthèse multi-étapes

Palmérolide A

Réduction de Noyori

Résumé

La première partie des travaux de thèse est consacrée au développement d'une nouvelle voie d'accès aux 3 (chlorométhylène)oxindoles reposant sur la cyclisation cationique de 2-alcynylaryl isocyanates par traitement avec le chlorure ferrique. A partir de 2-(aryléthynyl)aryl isocyanates, les 3 (arylchlorométhylène)oxindoles sont obtenus avec de bons rendements de manière totalement régiosélective mais sous la forme d'un mélange d'isomères géométriques. Des conditions ont été mises au point pour transformer ces derniers composés en (Z) 3 (aminoarylméthylène)oxindoles, de manière totalement stéréosélective, par substitution du chlore avec diverses amines ou anilines. Il a été également montré que le traitement de 2 (n alkyl-éthynyl)aryl isocyanates par le chlorure ferrique conduisait, de manière régio et stéréosélective, à des (E)-3-(1,2-dichloroalkylidène)-oxindoles. Leur formation résulte d'un arrachement d'hydrogène en position allylique induite par l'iminoalcoolate de fer intermédiaire suivi d'un transfert d'atome de chlore à partir du chlorure ferrique. La seconde partie porte sur le développement d'une approche synthétique convergente du palmérolide A. Ce macrolide, isolé d'extraits d'invertébrés marins collectés dans l'océan Antarctique, possède une puissante activité cytotoxique sélective contre une lignée de cellules tumorales associées à un mélanome. La synthèse du fragment C3-C23 a été réalisée en utilisant des réductions stéréosélectives catalytiques de cétones acétyléniques, une crotylation d'Hafner-Duthaler et une réaction de Mitsunobu pour contrôler la configuration des centres stéréogènes et des couplages organométalliques pour assembler les fragments.