Recherche Avancée

Thèse soutenue

Signalisation endothéliale des récepteurs thrombomoduline, PAR-1 et ErbB : rôle dans le remodelage vasculaire et auriculaire

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Auteur / Autrice : Pauline Chieng Yane
Direction : Monique David-Dufilho
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Paris 5
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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L’ α-thrombine est une sérine-protéase impliquées dans le maintien de la fonction vasculaire. Elle exerce des actions ambivalentes via ses récepteurs PAR-1 et thrombomoduline. La thrombomoduline possède des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératif, par un mécanisme de signalisation qui reste à caractériser. J’ai d’abord démontré que la liaison de la thrombine à la thrombomoduline induit la libération de fragments solubles de thrombomoduline pour activer les récepteurs à tyrosine kinase EGFR et ErbB2. Par cette signalisation, la thrombomoduline inhibe l’adhérence des monocytes à l’endothélium et freine les signaux pro-inflammatoires du PAR-1. En utilisant des modèles de remodelage auriculaire et de resténose chez le rat, nous avons montré que la transcription de la thrombomoduline est dérégulée tandis que la signalisation du PAR-1 est activée. Un inhibiteur du PAR-1 inhibe la dilatation auriculaire en stimulant la voie de signalisation anti-apoptotique du récepteur ErbB2, mais sans restaurer la transcription de thrombomoduline. Il inhibe également la resténose post-angioplastie sans prévenir la diminution d’expression des récepteurs thrombomoduline, EGFR et ErbB2. Ces observations démontrent l’existence d’une balance entre les voies de signalisation de la thrombomoduline et du PAR-1. Sa dérégulation participe aux processus inflammatoires et au remodelage tissulaire. Ainsi, les inhibiteurs du PAR-1 ont un intérêt thérapeutique potentiel et la thrombomoduline est une nouvelle cible thérapeutique pour les pathologies cardiovasculaires et prolifératives.