Synthèse de nouvelles oligopyridines potentielles mimes d’hélice alpha et perturbatrices des interactions protéine-protéine

by Grégory Burzicki

Doctoral thesis in Pharmacochimie et modélisation moléculaire

Under the supervision of Jana Sopkovà-de Oliveira Santos and Sylvain Rault.

defended on 2010

in Caen .

Thesis committee members: Yves Fort, Gérald Guillaumet, Christiane Garbay.

  • Alternative Title

    Synthesis of new oligopyridines as potential alpha helix mimetics and disruptors of protein-protein interactions


  • Abstract

    In order to obtain new non-peptidic scaffolds as potential alpha helix mimetics, we developed a convergent and highly flexible synthesis of new oligopyridines variously substituted by using iterative Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions in a regioselective strategy named Garlanding. The first part presents chemical library and screening concepts. We focus on the chemical space concept and the exploration of new chemical spaces in order to discover new drugs. This is in this approach that our research program takes place, and particularly concerning protein-protein interactions and the “BH3” mimetics able to interact with the proteins of the Bcl-2 family. The second one describes the personal work of the author on the synthesis of bi-, ter-, quater-, quinque- and sexipyridines variously substituted, particularly by methyl or styryl groups. The molecular modelling studies and the first biological results of the compounds are presented in this part. Then experimental procedure and physico-chemical characteristics of all synthezised compounds are described. Finally, 265 bibliographical references replace this study in both its chemical and biological context.


  • Abstract

    Dans le cadre de l’obtention de nouvelles molécules entrant dans la catégorie des mimes de forme d’hélice alpha, nous avons mis au point une méthode générale de synthèse de nouvelles oligopyridines en utilisant des réactions de couplage itératives de type Suzuki-Miyaura via une stratégie régiosélective basée sur le concept du Garlanding. La première partie traite des notions de chimiothèque et de criblage. Nous abordons ainsi la notion d’espace chimique et l’exploration de nouveaux espaces en vue de la découverte de nouveaux médicaments. Notre programme de recherche se place dans ce contexte, et en particulier celui des interactions protéine-protéine et des molécules « BH3 » mimétiques capables d’interagir avec les protéines de la famille Bcl-2. La seconde partie décrit les travaux personnels concernant la synthèse de bi-, ter-, quater-, quinque- et sexipyridines diversement substituées, en particulier par des groupements méthyles et styryles. Les études théoriques de modélisation moléculaire de certains composés sont présentées dans cette partie ainsi que les premiers résultats biologiques obtenus. Une partie expérimentale décrit les modes opératoires et les caractéristiques physico-chimiques de tous les dérivés nouveaux synthétisés. Enfin, 265 références bibliographiques replacent cette étude dans son contexte chimique et biologique.

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Informations

  • Details : 1 vol. (238 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 227-238

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