Impact d'une exposition au fer sur la transmission glutamatergique et le métabolisme de l'APP : implication dans la maladie d’alzheimer
Auteur / Autrice : | Javier Becerril Ortega |
Direction : | Alain Buisson |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance en 2010 |
Etablissement(s) : | Caen |
Mots clés
Résumé
Une dérégulation de l’homéostasie calcique modifie le métabolisme de la protéine précurseur du peptide amyloïde (APP) et la production neuronale d’Aβ, contribuant à la mise en place de la maladie d’Alzheimer (MA). Dans ce travail, nous montrons qu’une activation sélective des NMDAR extrasynaptiques entraîne l’expression d’une isoforme d’APP normalement absente dans les neurones (APP-KPI) présentant un potentiel amyloïdogénique élevé ainsi qu’une production accrue d’Aβ. Cet effet n’est pas observé après activation des NMDAR synaptiques. Cette modification du profil d’expression d’APP induite par les récepteurs extrasynaptiques est le résultat d’un épissage alternatif faisant intervenir la ‘calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV’. Enfin, la mémantine se révèle efficace pour inhiber ce mécanisme. Le rôle du fer dans la physiopathologie de la MA est l’objet d’études intenses depuis quelques années. Dans notre travail, nous montrons qu’une exposition prolongée de neurones en culture en présence de fer entraîne une modification du profil d’expression d’APP avec l’induction de l’isoforme APP-KPI. Cette modification est accompagnée d’une augmentation de la production d’Aβ dans le milieu de culture ainsi que dans le cortex de souris traitées par du fer pendant un mois. L’administration de fer à des lignées de souris Alzheimer entraîne par ailleurs une augmentation du nombre de plaques amyloïdes. Des expériences d’imagerie calcique montrent une perturbation par le fer de la réponse des NMDAR synaptiques. L’ensemble de ces résultats montre qu’une activation des NMDAR extrasynaptiques modifie le métabolisme d’APP et la production neuronale d’Aβ et qu’une dérégulation de l’homéostasie du fer est un facteur de risque important dans le développement de la MA.