L'inhibition de la voie Phosphoinositide-3 kinase (PI3K)/AKT induit un signal apoptotique via la redistribution du récepteur de mort CD95 dans les radeaux lipidiques
Auteur / Autrice : | Mathieu Pizon |
Direction : | Patrick Legembre |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences, technologie, santé. Microbiologie |
Date : | Soutenance le 22/06/2010 |
Etablissement(s) : | Bordeaux 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) |
Jury : | Président / Présidente : Théo Baltz |
Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Theret, Philippe Juin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Micheau, Bruno Segui |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le CD95 appartient à la famille du TNF-R. Il est capable de déclencher un signal apoptotique et joue un rôle prépondérant dans le maintien de l’homéostasie du système immunitaire et dans l’élimination de cellules infectées ou transformées. Suite à la fixation de son ligand le CD95L ou d’un anticorps agoniste, le CD95 recrute la protéine FADD, qui à son tour agrège les caspases initiatrices (i.e., caspase -8 et -10). Le complexe formé par le CD95, FADD et les caspases -8/10 est appelé DISC, pour Deah Inducing Signaling Complex. Une fois le DISC formé, l’agrégation des caspases initiatrices entraîne leur activation, et la mort de la cellule par apoptose. Ce signal médié par CD95, peut être modulé par la distribution ou l’exclusion du récepteur vis à vis des microdomaines membranaires ou radeaux lipidiques. Ces domaines de la membrane plasmique sont des structures membranaires enrichies en sphingolipides et cholestérol. La relocalisation de CD95 dans ces radeaux lipidiques permet d’amplifier le signal de mort. L’activation de la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt, est connue pour sa capacité à protéger les cellules tumorales du signal apoptotique médié par CD95, et à induire des mouvements latéraux de CD95 à la membrane. Nos travaux montrent que l’inhibition de la voie PI3K/Akt induit i) la relocalisation du CD95 dans les microdomaines et ii) l’induction du signal apoptotique CD95 indépendamment de la présence du ligand CD95L. Ainsi, nous mettons en évidence que la voie PI3K/Akt est capable d’augmenter le seuil d’activation du signal CD95 en agissant en amont de la formation du DISC ou de l’interaction CD95/CD95L, en maintenant le récepteur exclu des microdomaines.