Cristallisation d'un sel pharmaceutique : développement de méthodologies d'étude

Crystallization of a pharmaceutical salt : development of a methodology of the studies

• Auteur / Autrice : Thibaud Detoisien
• Direction : Stéphane Veesler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physicochimie. Génie des procédés
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Relations structure-activité

Transitions de phases

Criblage pharmacologique

Synthèse (chimie)

Polymorphisme (cristallographie)

Résumé

La formation d’un sel d’un principe actif pharmaceutique (API) permet de modifier les caractéristiques physico-chimiques d’un principe actif comme sa stabilité et sa biodisponibilité. Ils représentent aujourd’hui plus de deux tiers des APIs sur le marché pharmaceutique mondial. La cristallisation des sels peut être couplée à la réaction de salification par précipitation, le suivi du pH a un potentiel pour comprendre les équilibres chimiques. La bibliographie porte une attention particulière sur l’établissement des courbes Cs = f (pH) et les raisons qui conduisent à un choix de sel en particulier. Le travail s’est basé sur le chlorhydrate d’un API cristallisant avec un faciès d’aiguilles. Le travail au CINaM a permis d’effectuer un criblage polymorphique complet consommant peu de produit en un minimum de temps, nous avons discriminé 12 phases du sel, dont 2 anhydres, 5 hydrates et 5 solvates. Nous avons aussi pu obtenir un monocristal de base et comparer sa structure avec une structure du sel sortie de la modélisation moléculaire. La connaissance de la solubilité dans les mélanges éthanol/eau a permis de préparer le travail au LAGEP concernant la cristallisation dans un réacteur agité homothétique. Les suivis in situ à l’aide des sondes FBRM et de visualisation de la suspension nous ont permis de conclure sur l’impact du type de procédé sur les propriétés d’usage des cristaux. Le meilleur procédé, la cristallisation par ensemencement a été étudiée en détails. Malheureusement, le système choix de sel/choix de solvant ne permet pas de cristalliser autre chose que des cristaux aciculaires

The salt formation of an active pharmaceutical ingredient (API) changes some physical and chemical properties of an API, such as its stability and its bioavailability. Pharmaceutical salts represent two thirds of the APIs in the pharmaceutical market world. Salt formation (acid-base reaction) can be coupled with its precipitation and pH monitoring helps understanding the chemical equilibriums. The bibliography part of this document focuses on Cs = f (pH) theoretical curves writing and the reasons leading to a choice of a particular salt of an API. The chosen API for this work is an hydrochlorate that crystallizes as needles. The work at the CINaM lab consisted first in developing a polymorphs screening method with the fewest materials in a short time-lapse. 12 phases have been discovered, 2 as anhydrous phases, 5 hydrates and 5 solvates. A monocrystal of the API base has been prepared to analyze its crystalline structure and to compare it to a salt structure solved by some molecular modelisation work. Solubility measurements in ethanol/water mixes helped us prepare our work at the LAGEP lab for crystallization studies in an homothetic reactor under stirring. In situ monitoring with FBRM and video probes helped us understand the effect of a particular crystallization process on crystal properties. The best process, crystallization with seeding, has been studied in details. Unfortunately, the salt/solvent combo choice has been fixed before the thesis, which hasn’t allowed us to develop a process to crystallize another phase with a different habit.