Modélisation de l'évolution de la taille tumorale par l'analyse de population : application au cancer du sein métastatique traité par l'association docetaxel-capécitabine

Tumor growth modelling using the population approach : application in metastatic breast cancer treated by the combination docetaxel plus capecitabine

• Auteur / Autrice : Nicolas Frances
• Direction : Athanassios Iliadis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine
• Date : Soutenance le 21/12/2010
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de toxicocinétique et de pharmacocinétique
• Jury : Président / Présidente : Pascale Pisano
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Athanassios Iliadis, Pascale Pisano, Geneviève Ubeaud-Sequier, Pascal Maire, René Bruno
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Geneviève Ubeaud-Sequier, Pascal Maire

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions médicamenteuses

Pharmacocinétique de population

Docétaxel

Pharmacocinétique

Capécitabine

Thérapeutique

Cancer du sein

Mots clés libres

Modélisation

Cinétique tumorale

Interaction

Cancer du sein métastatique

Capécitabine

Docétaxel

Résumé

Sujet :Roche® a développé la capécitabine, un anticancéreux administré par voie orale, indiqué dans le cancer du sein métastatique. Il est utilisé soit en association au docétaxel, soit en monothérapie, pour des cancers taxanes-résistants, après traitement par des anthracyclines.L’objectif est de caractériser l’interaction pharmacodynamique de l’association capécitabine plus docétaxel à partir de données cliniques dans le cancer du sein métastatique.Méthode :Nous avons développé des modèles mathématiques pour décrire la cinétique tumorale observée dans des essais cliniques de phase II et III dans le cancer du sein traité par capécitabine et/ou docétaxel. Ces modèles décrivent l’effet du traitement sur la prolifération tumorale. L’efficacité du traitement est évaluée pour chaque médicament, en tenant compte du protocole d’administration et de la résistance. Les différents paramètres du modèle sontestimés par analyse de population en utilisant le logiciel NONMEM®, sur des données demonothérapie et d’association.Résultats :On montre un effet synergique de l’association de la capécitabine au docétaxel dans le cancerdu sein métastatique comparé à la somme des effets des deux médicaments utilisés en monothérapie. Cette synergie est liée à l’augmentation de l’efficacité du docétaxel et à l’absence de résistance pour la capécitabine par rapport aux monothérapies. Des observations cliniques telles que le temps à la recroissance ou la taille tumorale au temps à la recroissance confirment l’effet synergique de l’association.Conclusion :La modélisation est un outil permettant de caractériser l’interaction entre deux médicaments utilisés en association, et peut donc aider la prise de décision quant à l’utilisation de telles associations. Par ailleurs, nous avons montré que la modélisation peut être utilisée de manière prospective pour optimiser les essais cliniques en réduisant le nombre de patients à inclure.

Purpose:Roche® developed capecitabine, an orally anti cancer-drug used in metastatic breast cancer. It is used combined to docetaxel or in single agent in taxanes-resistant cancer, after treatment byanthracyclines. Based on clinical data and using modeling techniques, the aim is to characterize pharmacodynamic interaction between capecitabine and docetaxel used in combination in metastatic breast cancer.Methods:We developed mathematical models to describe tumor growth inhibition profile under treatment based on Phase II and Phase III clinical data of capecitabine and docetaxel in metastatic breast cancer. These models describe treatment effect on tumor growth. The treatment efficacy is evaluated for each drug, considering administration protocol and resistance. Model parameters were estimated by population approach with NONMEM® forsingle-agent and combination data.Results:Capecitabine and docetaxel combination in metastatic breast cancer results in a synergistic effect as compared with the simple additive effects of single-agent treatments. This synergistic effect in combination data is due to the enhanced efficacy for docetaxel and the loss of capecitabine resistance as compared to single agent data. Clinical observations such astime to regrowth and tumor size at the time to regrowth confirm the synergistic effect in combination data.Conclusion:Modeling could be a powerful tool to characterize interaction between two drugs used incombination. It can help to make decision of go or not go in such treatments. It can be used to prospectively optimize clinical trials, reduce the number of patients to include, etc.