Rôle de l'adrénomédulline dans la néoangiogenèse tumorale des glioblastomes

Role of adrenomedullin in the tumoral angiogenesis of glioblastoma

• Auteur / Autrice : Ghizlane Khalfaoui-Bendriss
• Direction : L'Houcine Ouafik
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2010
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en Oncologie biologique et Onco-pharmacologie (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : L'Houcine Ouafik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : L'Houcine Ouafik, L'Houcine Ouafik, Youssef Anouar, Gilles Freiss, Samantha Fernandez-Sauze
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Youssef Anouar, Gilles Freiss

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules endothéliales

Néovascularisation

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Cerveau -- Cancer

Glioblastome

Adrénomédulline

Mots clés libres

Adrénomédulline

Glioblastome

Cellules endothéliales

Adrenomedullin

Endothelial cells

Pericytes

VE-cadherin

B-catenin

Akt

Tumor neovessels

Résumé

La croissance tumorale et le processus de métastatisation dépendent de la néoformation de vaisseaux sanguins ou néoangiogenèse. Parmi les molécules intervenant dans ce processus, l'adrenomédul1ine (AM) est un peptide, dont l'expression est corrélée à l'agressivité de certaines tumeurs, et qui représente un maillon «clé» dans les interactions entre les cellules tumorales et les cellules du microenvironnement. Les résultats spectaculaires qu'offre le traitement des xénogreffes de cellules issues de glioblastomes (GBM) humains par les anticorps dirigés contre l'AM ou son récepteur sont très encourageants, puisque la tumeur traitée régresse en quelques semaines, la vascularisation tumorale s'en trouve touchée de manière spécifique. C'est dans ce contexte, que nous avons choisi de poursuivre notre travail sur les mécanismes d'action de l'AM dans la néoangiogenèse. Grâce à des études in vitro et in vivo, nous avons pu montrer que l'AM est impliquée dans plusieurs étapes de la néoangiogenèse tumorale : migration des cellules endothéliales, stabilisation des contacts endothéliaux et endothélio-péricytaires, recrutement des cellules mésenchymateuses. Nos résultats démontrent que nous sommes en présence d'une molécule d'AM qui agit sur diverses cibles moléculaires et cellulaires, régulant la stabilité du complexe d”adhésion intercellulaire VE-cadhérine/-caténine, nécessaire à la protection des interactions homotypiques et hétérotypiques de l°endothélium nouvellement formé. Ainsi, l'étude des mécanismes d'action de l'AM réalisée pennettra d'établir ue stratégie thérapeutique autour de l'AM.

Tumoral growth and process of metastatization depend on the formation of new blood vessels or angiogenesis. Among the molecules implicated in this process, adrenomedullin (AM) is a peptide, which expression is correlated with the aggressiveness of tumors, and which represents a "key" link in the interactions between tumoral cells and the microenvironment cells. The spectacular results offered by the treatment of human glioblastoma (GBM) xenograft by antibodies directed against the AM or its receptor are very encouraging, as the treated tumor declines in some weeks, and the tumoral vascularization is also touched in a specific way. In this context, we chose to pursue our work on the mechanisms of action of AM in angiogenesis. In vitro and in vivo studies showed that AM is involved in several stages of tumoral angiogenesis : migration of endothelial cells, stabilization of endothelial contacts, stabilization of the pericyte coverage, recruitment of multipotent cells. Our results demonstrate that we are in presence of a molecule of AM which acts on diverse molecular and cellular targets, regulating the stability of the VE-cadherin/β-catenin complex, required for the protection of the homotypics and heterotypics interactions of the newly formed endothelium. The study of the mechanisms of action of AM realized will allow us to establish a therapeutic strategy around AM.