Catalyse organique de polymérisation par ouverture de cycle : synthèse de polymères biodégradables à visée pharmacologique

Organocatalyzed ring-opening polymerization : biodegradable polymer synthesis towards pharmaceutical applications

• Auteur / Autrice : Aurélie Alba
• Direction : Blanca Martin-Vaca, Didier Bourissou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymères

Polymérisation par ouverture de cycle

Catalyse

Mots clés libres

Catalyse organique

Polymérisation par ouverture de cycle

Pla

Bisulfonamide

Catalyse acide

Lactide

Liaison hydrogène

Agent chiral de dérivation

Formulation

Résumé

Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre le centre de recherche en galénique d'Ipsen Pharma basé à Barcelone et le LHFA à Toulouse. De nouveaux supports poly(acide lactique) ou PLA ont été synthétisés par catalyse organique au LHFA puis utilisés en formulation par Ipsen Pharma. Dans un premier chapitre, nous détaillerons la synthèse et la caractérisation d'oligomères de PLA par ouverture de cycle (ROP) du lactide en présence d'un catalyseur acide. L'étude physico-chimique des polymères sera reliée aux applications en pharmacologie. Un système catalytique acide ou basique sera décrit dans un deuxième chapitre pour la synthèse de nouveaux systèmes macromoléculaires hyperbranchés (architecture étoile ou dendrimère) à partir d'amorceurs multifonctionnels (alcools et/ou amines). Une nouvelle famille d'organocatalyseurs bifonctionnels doux pour la ROP du lactide est décrite dans un troisième chapitre : un motif bisulfonamide et une amine tertiaire sont utilisés respectivement comme donneurs et accepteurs de liaison hydrogène pour activer le monomère et l'alcool. Une attention particulière est portée au mode d'activation du lactide par le bisulfonamide. Enfin, dans le quatrième chapitre, la mise au point d'un nouvel agent chiral de dérivation, le NaphtOCA, et son utilisation pour la détermination de la configuration absolue d'amines primaires a-chirales sont décrites. Son mode d'action original est notamment identifié.

This work is in line with a collaboration between the galenical centre of Ipsen Pharma based in Barcelona (Spain) and the LHFA in Toulouse. New PLGA supports have been synthesized by organocatalysis at Toulouse and then formulated by Ipsen Pharma. In the first chapter, the synthesis of PLGA oligomers using an acidic catalyst is described, as well as multiple analytical techniques to determine the chemical and physico-chemical properties of the polymers. In order to better apprehend the results observed in formulation, some structure/activity relationship studies have been performed. The scale up of the polymerizations was also investigated, as well as the stability and tolerance of the polymers. In the second chapter, acidic or basic catalysts were used to synthesize hyperbranched macromolecular systems (star shape or dendrimer), still by ring opening of lactide and using multifunctional initiators (alcohols and/or amines). In the third chapter, a new bifunctional catalytic system consisting of a triflamide or sulfonamide, as hydrogen bond donor, and a tertiary amine, as hydrogen bond acceptor was screened and applied to the ROP of lactide. A bis-sulfonamide-DMAP couple is preferred for the preparation of well controlled PLA under mild conditions. Moreover, a range of mono-sulfonamide and bis-sulfonamide with different spacers were synthesized to undergo kinetic studies and determine the way of action of the catalyst. The two NH groups were shown to activate the monomer cooperatively, while the protic initiator is activated by the DMAP. In the fourth chapter, a new chiral derivatizing agent (CDA), named NaphtOCA, is synthesized and applied to the absolute configuration assignment of an a-chiral primary amine by 1H NMR spectroscopy. The NaphtOCA reacts immediately with an amine, without any coupling agent used, to generate an amide and an hydroxyl group. The way of action of this effective CDA was fully investigated.