Expression de la phosphatase CDC25B et points de contrôle du cycle cellulaire

Expression of CDC25B phosphatase and cell cycle checkpoints

• Auteur / Autrice : Bernadette Aressy
• Direction : Béatrix Bugler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génome humain

Ubiquitine

Protéasome

Phosphatases

Cycle cellulaire

Mots clés libres

Cycle cellulaire

Points de contrôle

Cdc25b

Déubiquitinylases

Ubiquitine

Protéasome

Résumé

Les points de contrôle du cycle cellulaire assurent la surveillance de la qualité du cycle de division d'une cellule, et veillent en particulier à la préservation de notre patrimoine génétique. Ainsi, lorsque notre ADN est endommagé, les cellules activent des voies de signalisation pour bloquer la progression du cycle cellulaire. A la transition entre les phases G2 et M, l'activation de cette voie de signalisation se traduit par l'inhibition des phosphatases CDC25 dont la conséquence directe est l'arrêt de la progression du cycle et l'activation des processus de réparation ou de mort cellulaire par apoptose. Considérée comme un oncogène, CDC25B est surexprimée dans de nombreux cancers et l'élévation anormale de son expression est associée à un phénotype tumoral agressif et à un pronostic péjoratif. Cependant, les causes et conséquences de la surexpression de CDC25B dans les cancers restent mal définies. Les travaux présentés nous ont permis de mettre en évidence que l'augmentation modérée du niveau d'expression de CDC25B est suffisante pour sensibiliser les cellules aux agents génotoxiques. Un haut niveau de CDC25B favorise l'entrée illégitime des cellules en mitose après traitement clastogène, s'accompagnant d'une instabilité génétique accrue qui pourrait favoriser le processus oncogénique. Le niveau d'expression protéique de CDC25B constitue donc un paramètre à prendre en compte lors de l'élaboration de protocoles thérapeutiques antitumoraux. L'analyse des causes de la surexpression de CDC25B dans les cancers nous a conduits à nous intéresser aux déubiquitinylases (DUB). Bien que n'ayant pas réussi à mettre en évidence de DUB impliquées dans la régulation de la stabilité de CDC25B en réponse à des dommages à l'ADN, nous avons identifié plusieurs DUB participant au contrôle de la transition G2/M. . .

Cell cycle checkpoints are responsible for monitoring the quality of a cell division cycle, and in particular to ensure the preservation of our genetic heritage. Thus, if our DNA is damaged, cells activate signaling pathways in order to block cell cycle progression. At the transition between the G2 and M phases, the activation of this signaling pathway leads to the inhibition of CDC25 phosphatases whose direct consequence is the ruling of the cycle progression and activation of either the repair process or the apoptotic death. Regarded as an oncogene, CDC25B is overexpressed in many cancers and abnormal increase of its expression is associated with aggressive tumor phenotype and poor prognosis. However, the causes and consequences of CDC25B overexpression in cancer remain unclear. Here, we report that in p53-/- colon carcinoma cells, a moderate increase in the CDC25B level is sufficient to sensitize cells to genotoxic agents and ionizing radiations. High levels of CDC25B impair the DNA damage checkpoint and increase in spontaneous mutagenesis, a phenomenon that might potentialize oncogenic process. Our work strongly suggests that the expression level of CDC25B might be a potential key parameter of the cellular response to cancer therapy. Study of the causes of CDC25B overexpression in cancers lead us to deubiquitinating enzymes (DUB). Although we did not manage to detect any DUB that modulate CDC25B stability in response to genotoxic stress, we identify DUB that influence G2/M transition. . .