Auteur / Autrice : | Christophe Caillat |
Direction : | Philippe Meyer |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences biologiques. Ingénierie des protéines |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Paris 11 |
Partenaire(s) de recherche : | autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les thymidylate kinases (TMPK) participent à la synthèse des désoxyribonucléotides. Elles se retrouvent également impliquées dans la voie d'activation de nombreux analogues de nucléosides antiviraux ou anticancéreux. Nous nous sommes intéressés aux TMPK de deux pathogènes humains qui présentent une spécificité de substrat élargie par rapport à la TMPK humaine. Nous voulons déterminer les bases structurales de la reconnaissance des substrats pour ces deux TMPK. J'ai déterminé les structures de la TMPK du virus de la vaccine en complexe avec le TDP et en complexe avec le Bromo-Vinyl-dU monophosphate (brivudin). La TMPK du virus de la vaccine possède un mode d'association homodimérique original qui est lié à la présence d'un canal qui connecte le bord de l'interface dimérique à la poche de fixation du TMP. Ce canal permet d'expliquer la plasticité du site actif de l'enzyme de la vaccine, capable d'accommoder des substrats tels que la brivudin et des analogues du dGMP. Contrairement à l'enzyme humaine, la TMPK de P. Falciparum peut utiliser les nucléosides puriques comme substrats. J'ai identifié les bases structurales de cette spécificité. Je présente également la structure de la TMPK humaine en complexe avec un nouvel analogue de nucléoside phosphonate acyclique. Cette structure révèle une nouvelle conformation impliquée dans la fixation/libération des substrats. Avec nos collaborateurs, nous proposons des molécules qui serviront de base à la conception de nouveaux agent thérapeutiques pouvant stopper la réplication de ces pathogènes. La TMPK du virus de la vaccine pourrait également être utilisée dans les thérapies à virus oncolytiques ou en thérapie génique.