Dynamique des changements de structure chromatinienne et de localisation sub-nucléaire de loci tissu-spécifiques au cours de la différenciation hématopoïétique

Dynamic changes in chromatin structure and subnuclear localization of tissue-specific loci during haematopoietic differentiation

• Auteur / Autrice : Claire Guillemin
• Direction : Claire Francastel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches hématopoïétiques

Hématopoïèse

Ordre des gènes

Différenciation cellulaire

Compartimentation cellulaire

Chromatine

Résumé

La différenciation cellulaire est le processus par lequel une cellule acquiert un nouveau phénotype pour accomplir des fonctions spécifiques via l'activation d'un ensemble précis de gènes et la répression stable du reste du génome. L'expression des gènes est non seulement déterminée par la disponibilité de facteurs de transcription, mais elle est également régulée par leur structure de chromatine, et par leur positionnement nucléaire par rapport à des compartiments « non permissifs » pour la transcription. La relation entre structure de la chromatine, mouvements des chromosomes et décision d'engagement des cellules dans un lignage donné n'est pas encore bien comprise. Notre hypothèse est que l'architecture nucléaire pourrait permettre le contrôle efficace de l'expression génique de manière tissu-spécifique. Mon travail de thèse nous a permis d'aborder l'aspect temporel des modifications épigénétiques qui accompagnent l'engagement et la différenciation de progéniteurs hématopoïétiques multipotents. Nous avons également tenté de définir la structure de la chromatine et l'organisation nucléaire à la base du potentiel multipotent des cellules hématopoïétiques primitives. Mes résultats montrent que les progéniteurs hématopoïétiques immatures présentent une structure de chromatine permissive et que leur engagement vers un lignage donné est associé à l'augmentation progressive des marques de chromatine active au niveau des gènes spécifiques de ce lignage et à la perte de ces marques au niveau des autres gènes. Au stade précurseur, le maintien de l'état activé ou réprimé est associé à un positionnement dans un compartiment du noyau, permissif ou non pour la transcription.

Cellular differentiation is the process by which cell acquire a new phenotype to accomplish specific functions through activation of a specific subset of genes and silencing of the remainder. These gene expression programs are determined not only by the availability of combinations of transcription factors, but also by modulation of higher order chromatin structure and by positioning in the nucleus relative to a "non-permissive" heterochromatin compartment. The relationship between chromatin structure, chromosomal movements and cell-fate decisions is still a matter of debate. Our working hypothesis is that a tissue-specific nuclear architecture could help establish expression profiles specific of a given differentiated state. My work helped us to address the temporal aspect of epigenetic modifications associated with commitment and differentiation of multipotent haematopoietic progenitors. We also tried to define the chromatin structure and global nuclear organization that underlies the self-renewal and multilineage potential of primitive haematopoietic cells. Our results show that haematopoietic immature progenitors have a "permissive" chromatin structure and their commitment towards a given lineage is associated with progressive increase of active chromatin marks at lineage-affiliated genes. At later stages, i. E. In committed precursor cells, we showed that maintenance of the active or silent states is associated with positioning in, respectively, a permissive or non-permissive compartment of the nucleus, suggesting that subnuclear localization is implicated in maintenance of a tissue-specific chromatin state rather than in setting a particular chromatin state.