Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux analogues contraints de la combrétastatine A4 à potentialité antivasculaire

by Nancy Ty

Doctoral thesis in Chimie thérapeutique

Under the supervision of Sylvie Michel.

defended on 2009

in Paris 5 .

  • Alternative Title

    Conception, synthesis and biological evaluation of novel constrained analogues of combretastatin A4 as potentiel vascular disrupting agents.


  • Abstract not available


  • Abstract

    La tubuline est la cible de nombreux agents de chimiothérapie anticancéreuse et celle d’une nouvelle classe d’antitumoraux, les antivasculaires. La combrétastatine A4 (CA4), molécule isolée du Combretum caffrum, en est le chef de file. Elle inhibe sélectivement la polymérisation de la tubuline des cellules endothéliales tumorales. Cette interaction CA4-tubuline conduit à l’obstruction des vaisseaux sanguins tumoraux puis in fine à la nécrose des tumeurs solides. Elle est actuellement en phase III des essais cliniques sous forme d’une prodrogue phosphate, la CA4-P. Suite à la conduite de nombreuses études de relations de structure-activité sur la CA4 et ses analogues, nous avons envisagé de procéder à deux types de pharmacomodulations portant sur de nouveaux analogues contraints, en l’occurrence des composés de type pyrrolo[3,4-a]carbazoles et des vinylcyclopropanes énantiomériquement purs. Les pyrrolo[3,4-a]carbazoles sont obtenus selon une réaction one pot à trois composants, à savoir un indole, la 3,4,5-trimétoxyacétophénone et un maléimide, suivie de l’oxydation des tétrahydrocarbazoles intermédiaires. Par ailleurs, nous avons également préparé des indoles disubstitués en position 5 et 6 selon une voie de synthèse courte et convergente. Les pyrrolocarbazoles ont fait l’objet d’évaluations biologiques, notamment des tests d’inhibition de cytotoxicité sur la lignée B16 de mélanome murin et d’arrondissement des cellules EA hy926. Nous avons également entrepris la synthèse asymétrique d’analogues vinylcyclopropaniques et d’analogues cyclopropaniques vrais de la CA4 énantiomériquement purs via la préparation d’un synthon cyclopropylboronate chiral.


  • Abstract

    Tubulin is the target of numerous anticancer drugs and especially the one of a novel class of antitumor drugs, vascular disrupting agents. Combretastatin A4 (CA4), molecule isolated from Combretum caffrum, is currently the lead compound. It selectively inhibits tubulin polymerization in tumor endothelial cells. This interaction between CA4 and tubulin leads to an obstruction of tumor blood vessels and, finally, to a tumor necrosis. CA4 is currently under phase III clinical trials as a phosphate prodrug phosphate, CA4-P. After conducting numerous structure-activity relationship studies on CA4 and its analogues, we have decided to conduct pharmacomodulations on new constrained analogues, namely pyrrolo[3,4-a]carbazole-type compounds and enantiomerically pur vinylcyclopropanes. Pyrrolo[3,4-a]carbazoles can be prepared by a one pot-three component reaction with an indole, 3,4,5-trimétoxyacetophenone and a maleimide, followed by the oxydation of the intermediate tetrahydrocarbazoles. Moreover, we have also synthesized 5,6-disubstituted indoles according to a short and convergent synthetic pathway. All pyrrolocarbazoles were evaluated using two assays, that is cytotoxicity against murine B16 melanoma cells and the rounding up of EA. Hy 926 endothelial cells, which is considered as a useful model of potential in vivo antivascular effects. We also undertook the asymetric synthesis of enantiomerically pure vinylcyclopropyl and real cyclopropyl analogues of CA4 from a chiral cyclopropylboronate synthon

Consult library

Version is available as a paper

Informations

  • Details : 1 vol. (372 p.)
  • Notes : La thèse a été confidentielle jusqu'en janvier 2010
  • Annexes : Bibliogr. p. 349-372

Where is this thesis?

  • Library :
  • Available for PEB
  • Odds : TPHB 10704
  • Library :
  • Unvailable for PEB
  • Odds : MFTH 9735
See the Sudoc catalog libraries of higher education and research.