Synthèse métallo-catalysée d'analogues de nucléosides et d'oxazolo[4,5-d]pyrimidines à visée thérapeutique

Metallo-catalysed synthesis of nucleosides analogues and oxazolo[4,5-d]pyrimidines with potential therapeutic applications

• Auteur / Autrice : Ugo Pradere
• Direction : Luigi A. Agrofoglio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 15/12/2009
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Pochet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luigi A. Agrofoglio, Sylvie Pochet, Joanne Xie, Rachid Benhida, Vincent Roy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joanne Xie, Rachid Benhida

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Palladium

Métathèse (chimie)

Promédicaments

Chimiothérapie

Intégrase du VIH

Nucléotides pyrimidiques

Nucléosides antiviraux

Mots clés libres

Phosphononucléosides

Prodrogues phosphonates

Oxazolopyrimidine

Β-dicétoacide

Phosphononucléosides

Phosphonate prodrugs

Oxazolopyrimidine

Β-diketoacid

Résumé

Les nucléosides représentent avec plus de 40 composés approuvés la pierre angulaire des chimiothérapies antivirales. Leur émergence progressive depuis maintenant prés de 50 ans a conduit à des progrès considérables dans la lutte contre de nombreuses infections virales comme les herpès, les hépatites ou le SIDA. Néanmoins, l’apparition de résistances et la toxicité intrinsèque des molécules poussent la recherche à développer de nouveaux analogues nucléosidiques plus actifs et plus surs. Dans cette optique, les réactions organo-métallliques sont des outils efficaces pour la synthèse de nouveaux composés à potentiel thérapeutique. Dans cette thèse, les cycloadditions 1,3 dipolaire de Sharpless catalysées au Cu et au Ru et les réactions de métathèse, croisée ou par fermeture de cycle catalysées au Ru, nous ont ainsi permis de synthétiser efficacement trois nouvelles séries d’analogues nucléosidiques modifiés. Enfin, la synthèse d’une nouvelle série de composés hétérocycliques de type oxazolopyrimidine à chaine β-dicétoacide ciblant l’inhibition de l’intégrase du VIH a été initiée, mettant notamment en jeu des réactions de couplage pallado-catalysées.

Nucleosides represent with more than 40 compounds approved the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their gradual emergence from now nearly 50 years has led to considerable progress in the fight against many viral infections such as herpes, hepatitis or AIDS. Nevertheless, the emergence of resistance and the molecule inherent toxicity prompt the research to develop new nucleoside analogues with higher activities and safety. In this context, organometallic reactions are effective tools for the synthesis of new compounds with therapeutic potential. In this thesis, the Sharpless Cu and Ru catalyzed 1,3 dipolar cycloadditions and the Ru catalyzed cross and ring closing metathesis allowed us to synthesize efficiently three new series of modified nucleoside analogues. Finally, the synthesis of a new series of oxazolopyrimidine heterocyclic compounds wearing a β-diketoacid chain and targeting the inhibition of HIV integrase has been initiated, using palladium catalyzed coupling.