Role and regulation of the transcription factor JunB in myeloid dendritic cells maturation

Rôle et régulation du facteur de transcription JunB lors de la maturation des cellules dendritiques

• Auteur / Autrice : Tiphanie Gomard
• Direction : Marc Piechaczyk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système immunitaire

Cytokines

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Cellules dendritiques

JunB

Nf-κb

Cytokines pro-inflammatoires

Boucle chromatinienne

Blocage de l’élongation

Résumé

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules du système immunitaire à l'origine de toutes les réponses immunes adaptatives. Lors de leur maturation, provoquée par l'interaction avec les pathogènes, les DC immatures, spécialisées dans la captation de l'antigène deviennent alors des DC matures, capables d'activer les lymphocytes, effecteurs de la réponse immune. Les DC subissent alors un profond remaniement de leur expression génique qui implique un rôle crucial des facteurs de transcription dans ce processus. Dans ce cadre, j'ai étudié de rôle du complexe transcriptionnel AP-1 lors de la maturation des DC. En effet, AP-1 est connu pour jouer un rôle central dans la régulation du système immunitaire, mais il n'avait jamais été étudié, en détail, dans les DC. Après avoir fait un bilan de l'expression des différents membres des familles Jun et Fos, composants principaux du complexe AP-1, je me suis focalisée sur l'étude de JunB. Durant la première partie de ma Thèse de Doctorat, j'ai montré que NF-κB, acteur central de la régulation de la maturation des DC, est non seulement l'inducteur transcriptionnel de junb mais aussi son partenaire lors de la régulation transcriptionnelle des cytokines pro-inflammatoires. Dans une deuxième partie de Thèse, j'ai étudié les mécanismes de la régulation transcriptionnelle du gène junb. J'ai pu montrer qu'il est régulé par blocage de l'élongation dans les DC mais aussi que ce gène présente une contrainte forte qui rapproche le promoteur de la fin du gène. Cette organisation pourrait représenter un nouveau mode de régulation de certains gènes de mammifère

Dendritic cells (DC) are at the origin of all adaptive immune responses. Immature DC capture antigens in the periphery; then, they migrate to lymphoid organs where they activate B- and T lymphocytes, after a complex maturation process. DC undergo a profound genetic reprogramming, revealing a crucial, but still ill-understood, role for transcription factors. In this context, I have investigated the role of the AP-1 transcription complex, as it has an acknowledged role in the control of immunity but has never been studied in DC. I therefore studied the kinetic expressions of each member of the Fos and Jun families in DC activated by LPS. As JunB was the most strongly induced member, I focused my work on it. During the first part of my thesis, I showed that JunB is transcriptionnaly induced by the NF-κB/p65 transcription factor (essential for DC maturation), and that JunB collaborates with NF-κB for transcriptional induction of pro-inflammatory cytokines. In the second part of my thesis, I studied junb gene transcriptional regulation by NF-κB at the chromatin/DNA level. I showed that junb is regulated by elongation bloc in DC and that this gene is organized in loop between promoter and 3'-end of the gene. This organization could be a new way of transcriptional regulation for mammalian genes