Rôle pivot du facteur d'initiation eIF3f dans l'antagonisme atrophie/hypertrophie du muscle squelettique

Pivotal role of the initiation factor eIF3f in the antagonism atrophy/hypertrophy of skeletal muscles

• Auteur / Autrice : Alfredo Csibi
• Direction : Serge Alexandre Leibovitch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypertrophie

Ubiquitine

Atrophie

Mots clés libres

Atrophie

Ubiquitine-protéasome

MAFbx

ElF3f

Hypertrophie

MTOR

Résumé

Le contrôle de la masse musculaire est déterminé par un équilibre entre les processus anaboliques et cataboliques. L'hypertrophie musculaire se caractérise par une augmentation de la synthèse protéique par activation de la voie IGF1/Akt/mTORC1. L'atrophie est le résultat d'une augmentation de la dégradation des protéines, dont le système ubiquitine-protéasome joue un rôle majeur. MAFbx est une E3 ubiquitine ligase dont l'expression est fortement augmentée lors de l'induction de l'atrophie. Les substrats ciblés par MAFbx restent à déterminer. Nous avons identifié le facteur d'initiation eIF3f comme cible du complexe SCFMAFbx lors de l'atrophie. MAFbx induit la poly-ubiquitination sur six residus lysines d'eIF3f conduisant ainsi sa dégradation par le protéasome. Nous montrons le rôle clé d'eIF3f dans l'induction de l'hypertrophie, caractérisée par une augmentation de l'activité de la voie mTORC1. De plus, la sur-expression d'un mutant d'eIF3f résistant à l'ubiquitination est associée à une protection effective contre l'atrophie. EIF3f apparaît être une cible clé de la fonction de MAFbx lors de l'atrophie du muscle et joue un rôle majeur dans l'hypertrophie

Skeletal muscle (SM) mass depends upon a dynamic balance between anabolic and catabolic processes. SM hypertrophy is characterized by increased protein synthesis mainly by activation of the IGF1/Akt/mTORC1 pathway. SM atrophy is the results of increased protein breakdown, in which the ubiquitin-proteasome pathway plays a major role. MAFbx is an E3 ligase whose expression is upregulated during muscle atrophy. However the precise function of the SCFMAFbx ubiquitin-ligase in muscle wasting remains unknown. Here, we characterized eIF3f as a target of the SCFMAFbx complex during muscle atrophy. MAFbx induces the poly-ubiquitination of eIF3f in six lyisine residues leading to its proteasomal degradation. We demonstrate that eIF3f plays a key role in hypertrophic by increasing the activity of the mTORC1 pathway. In addition, the overexpression of an eIF3f mutant resistant to poly-ubiquitination is associated with protection against muscle atrophy. Taken together, the specific targeting of eIF3f by MAFbx may account for the decreased protein synthesis observed in atrophy, and eIF3f plays an important role as a mediator of SM hypertrophy