Rôle pathologique des anomalies de l'hétérochromatine péricentromérique du chromosome 1 dans les lymphomes B malins non-Hodgkiniens

Pathological role of chromosome 1 pericentromeric heterochromatin anomalies in non-hodgkin B cell lymphoma

• Auteur / Autrice : Alexandra Fournier
• Direction : Mary Callanan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et intégrative
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Grenoble 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérogenèse

Lymphomes malins non hodgkiniens

Hétérochromatine

Résumé

Les réarrangements chromosomiques affectant la région d'hétérochromatine constitutive du chromosome 1 humain (bande cytogénétique 1q12) sont remarquablement fréquents dans les lymphomes, les myélomes, les leucémies aiguês et dans certaines tumeurs solides. Ceci suggère fortement l'existence de mécanismes oncogéniques dépendant de l'hétérochromatine constitutive dans ces maladies. Mes travaux de thèse montrent que ces réarrangements induisent des altérations profondes de l'organisation et de la fonction de la chromatine dans des cellules de lymphome B. Les conséquences majeures sont la formation de foyers hétérochromatiques aberrants résultant d'appariements intra-chromosomiques 'longue distance' entre le domaine d'hétérochromatine 1q12 réarrangé et le domaine centromérique. Ces foyers sont associés à un enrichissement de l'euchromatine adjacente en marques épigénétiques répressives, et à la répression de l'expression de gènes, parmi lesquels GMCL 1 et MXD1 qui codent pour des protéines impliquées dans le contrôle de la signalisation P53 et MYC, respectivement. D'autre part, l'étude pilote de profiling transcriptionnel par puces Affymetrix dans des cas de lymphome avec ou sans anomalie de l'hétérochromatine 1q12 confirme et identifie de nouvelles cibles de dérégulation liées à l'hétérochromatine dans les lymphomes B non-Hodgkiniens. La compréhension du rôle de ces foyers hétérochromatiques aberrants présenterait un intérêt majeur pour les tumeurs hématologiques ou solides, puisque ces anomalies sont observées de manière fréquente et non-aléatoire dans un large spectre de tumeurs humaines, et sont associées à la progression tumorale et à un mauvais pronostic.

Chromosomal rearrangements targeting human chromosome 1 constitutive heterochromatin region (cytogenetic band 1q12) are remarkably frequent in Iymphoma, myeloma, acute leukaemia and in some solid tumours. This highly suggests existence of constitutive heterochromatin-dependent oncogenic mechanisms in these diseases. My PhD works show that these rearrangements induce profound alterations of chromatin organisation and function in Iymphoma B-cells. Major consequences are the formation of aberrant heterochromatic foci resulting from long range intra-chromosomal 'matching' between the rearranged 1q12 and centromeric regions. These foci are associated with an enrictfment of adjacent euchromatic sequences in repressive epigenetic marks, and with deregulated expression of genes such as GMCL 1 and MXD1 which encodes proteins involved in the control of P53 and MYC pathways, respectively. Ln the other hand, a pilot study of transcriptional profiling by Affymetrix arrays in cases of human Iymphoma with or without 1 q12 heterochromatin rearrangement confirms and identifies new targets for deregulation linked to heterochromatin in non-Hodgkin B-ceillymphoma. Understanding the role of these aberrant heterochromatic foci would be of major interest for haematological and solid tumours, since these anomalies are frequent and non-random in a large panel of human tumours, and are associated to tumour progression and poor prognosis.