Study of the role of the histone acetyltransferase MOZ in haematopoiesis and leukaemogenesis

Etude du rôle de l'histone acétyltransférase MOZ dans l'hématopoïèse et la leucémogenèse

• Auteur / Autrice : Jérôme Paggetti
• Direction : Laurent Levadny Delva, Jean-Noël Bastie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Histone acetyltransferases

Leucémie

Hématopoïèse

Résumé

Ma thèse a porté sur l'étude du rôle de l'histone acétyltransférase MOZ (monocytic leukaemia zinc finger protein) dans l'hématopoïèse et la leucémogenèse. Le gène MOZ est impliqué dans plusieurs translocations chromosomiques retrouvées dans des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Nous avons étudié l’interaction potentielle entre MOZ et MLL (mixed lineage leukemia), une histone méthyltransférase dont le gène est très fréquemment réarrangé dans les leucémies aiguës humaines. Nous avons montré que MOZ et MLL interagissent au sein d’un même complexe protéique et coopèrent afin d’activer la transcription de certains gènes HOX dans une population cellulaire humaine (CD34+) très enrichie en cellules souches hématopoïétiques (CSH). Les gènes HOX codent des facteurs de transcription indispensables à l’embryogenèse et à l’hématopoïèse (en particulier pour l’auto-renouvellement des CSH), et impliqués dans la leucémogenèse. Afin d’étudier précisément le rôle de MOZ dans l’hématopoïèse murine, nous avons généré des souris déficientes pour Moz uniquement dans les cellules hématopoïétiques. Ces souris sont viables mais présentent des anomalies de l’hématopoïèse en particulier au niveau des progéniteurs hématopoïétiques et des CSH. MOZ est donc impliquée dans la régulation de l’hématopoïèse murine post-natale. Concernant la leucémogenèse associée à MOZ, nous avons généré des poissons-zèbres transgéniques exprimant une protéine de fusion de MOZ humaine (MOZ-TIF2). Ces poissons développent une LAM démontrant ainsi le très grand pouvoir leucémogène de cette protéine chimérique. Ces poissons constituent le premier modèle de LAM chez le poisson-zèbre.

My thesis concerns the study of the role of the histone acetyltransferase MOZ (monocytic leukaemia zinc finger protein) in haematopoiesis and leukaemogenesis. MOZ gene is implicated in several chromosomal translocations found in acute myeloid leukaemia (AML). We studied the potential interaction between MOZ and MLL (mixed lineage leukemia), a histone methyltransferase whose gene is frequently translocated in human acute leukaemia. We showed that MOZ and MLL interact within a same complex and cooperate to activate transcription of HOX genes in a human cell population (CD34+) very enriched in haematopoietic stem cells (HSCs). HOX genes encode transcription factors essential for embryogenesis and haematopoiesis (particularly in HSCs self-renewal), and are involved in leukaemogenesis. To study precisely the role of MOZ in murine haematopoiesis, we generated deficient mice for Moz only in haematopoietic cells. These mice are viable but display abnormalities in haematopoiesis, in particular regarding haematopoietic progenitors and HSCs. Hence, MOZ is implicated in the regulation of adult murine haematopoiesis. Regarding leukaemogenesis associated with MOZ, we generated transgenic zebrafishes expressing a human MOZ fusion protein (MOZ-TIF2). Some fishes develop an AML, thus demonstrating the important leukaemogenic power of this chimeric protein. These fishes represent the first model of AML in zebrafish.