Conception, synthèse et évaluation structurale de peptidomimetiques pour l'obtention de foldamers, de PNA et d'inhibiteurs non covalents du protéasome 20S

Design, synthesis and structural evaluation of peptidomimetics towards foldamers, PNAs and non covalent inhibitors of the 20S proteasome

• Auteur / Autrice : Andrea Bordessa
• Direction : Sames Sicsic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11 en cotutelle avec Universität Regensburg
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés libres

Peptidomimetiques

Pseudopeptides

Foldamers

Pnas

Non covalent inhibitors

Proteasome

ð-amino acid

Conformational studies

Fluorinated scaffold

Résumé

La première partie du projet à l’Université de Regensburg, concerne la synthèse stéréosélective d’un pseudo d-acide aminé lactonique. Cet acide aminé constitue un monomère pour la synthèse de a-d-oligopeptides contenant une séquence de Phe et de ce monomère. Les études conformationelles sur ces peptides montrent la capacité du monomère à induire une structure secondaire dans les peptides, en particulier une hélice a. Ce scaffold furanique a été également utilisé pour la synthèse de précurseurs de PNA contenant la thymine et l’adénine comme bases de l’ADN. La deuxième partie du projet à l’Université de Paris Sud, concerne la synthèse de peptidomimétiques comme inhibiteurs non covalents du protéasome 20S. Avec l’aide de la modélisation moléculaire, en utilisant une méthode d’amarrage moléculaire, une petite série de molécules a été conçue. Les composés les plus prometteurs ont été synthétisés et montrent un effet inhibiteur du protéasome de l’ordre du micromolaire.

The first part of the project at the university of Regensburg, consisted in a stereoselective synthesis of sugar-like d-amino acid. This amino acid was a suitable building block for the synthesis of a-d-oligopeptides containing a sequence of Phe and our building block. Conformational studies of these peptides showed the ability of our building block to induce a secondary structure in the synthesised a-d-peptides, in particular an extended helix structure. In addition, the same furanoic scaffold, has been used for the synthesis of some PNA precursor containing thymine and adenine as nucleobases. The second part of the project at the university of Paris Sud, consisted in the synthesis of peptidomimetics as non covalent inhibitors of 20S proteasome. With the help of molecular modelling, using docking methodology, a small library of molecules was designed: the most promising molecules were then synthesised, showing an inhibitory activity of the proteasome in a micromolar range.