Agressivité du mélamone : marqueurs pronostiques et concept de la cellule souche cancéreuse

by Isabelle Martins

Doctoral thesis in Biologie des cellules sanguines

Under the supervision of Catherine Alcaïde-Loridan and Reem Al-Daccak.

defended on 2008

in Paris 7 .

  • Alternative Title

    Aggressiveness of melanoma : prognosis markers and concept of the cancer stem cell


  • Abstract

    Melanoma is the most lethal of skin cancers. The main objective of this study consisted in a better definition of criteria leading to the aggressiveness of melanoma. Most melanoma express abnormally the molecules of the MHC II (major histocompatibility complex of class II). This expression has been associated with a poor survival prognosis for the patients. As the mhc ii molecules display tumor antigens at the cell-surface of melanoma, one hypothesis was that MHC II expression results from signaling cascades involved in tumor progression. We provide the first evidence that the chemical and genetic inhibition of the mapk signaling pathways significantly reduces the expression of the MHC II molecules in melanoma cell lines. In addition we show that the abnormal expression of MHC II coïncides with the activation of the nf-kb pathway and of target genes. Taken as a whole these data can explain the association between expression of MHC II molecules and a poor prognosis as it correlates with signaling cascades leading to cell proliferation and resistance against apoptosis and the expression of proteins defining aggressive stages of the tumor. Secôndly, we have studied a melanoma cell line possessing certain properties of "cancer stem cells" (expression of neural stem cell markers, growth as spheroids in a medium optimized for neural stem cells). Our data evidence numerous modulations of gene expression in spheroids versus adherent cells. In addition spheroids display differential properties in their tumorigenicity during xeno-transplantation experiments indicating that, depending on their microenvironment, melanoma can have different potential of aggressiveness.


  • Abstract

    Le mélanome est la forme la plus mortelle des cancers de la peau. L'objectif principal de cette étude a consiste a mieux définir certains critères de l'agressivité du mélanome. Quatre-vingt % des mélanomes expriment anormalement les molécules du CMH II(complexe majeur d'histocompatibilité de classe II). Cette expression a été associée a un mauvais pronostic de survie des patients. Les données de ce travail ont montre que l'expression des molécules du CMH II résultait d'une activation anormale des voies MAPK. Par ailleurs son expression coïncide avec l'activation de la voie nf-kb et de ses gènes cibles tels que cxcl1 et cxcl8 dont l'expression a été associée à un phénotype invasif. Ces données peuvent expliquer l'association entre expression du CMH II et le mauvais pronostic car d'une part son expression est le témoin d'activation des voies MAPKs qui est la voie de prolifération et d'autre part il reflète la présence de protéines définissant des stades agressifs de la tumeur. Dans un second temps, nous avons étudie une lignée de mélanome possédant certaines propriétés comparables aux cellules souches cancéreuses (csc) (expression de certains marqueurs de cellules souches neurales, croissance sous forme de sphéroïdes). Nos données mettent en évidence de nombreuses modulations d'expression dans les sphéroïdes en comparaison aux cellules adhérentes ainsi qu'un différentiel dans les propriétés tumorigéniques de ces cellules, indiquant que, selon leur microenvironnement, les mélanomes peuvent avoir des potentiels d'agressivité différents.

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Informations

  • Details : 1 vol. (185 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 374 réf.

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  • Odds : TS (2008) 221
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