Leucémie aiguë promyélocytaire : aspects moléculaires de la leucémogénèse et de la réponse immune
Auteur / Autrice : | Juliette Andreu-Gallien |
Direction : | Christine Chomienne-Thomas |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie des cellules sanguines |
Date : | Soutenance en 2008 |
Etablissement(s) : | Paris 7 |
Résumé
La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), définie par une accumulation intramédullaire de blastes bloqués dans leur processus de différenciation au stade promyélocytaire, est caractérisée par l'existence dans plus de 95% des cas d'une translocation t(15 ; 17). Cette translocation, juxtaposant le gène du récepteur à l'acide rétinoique (RARa) au gène PML (Promyelocytic Leukemia) (PML), entraîne la synthèse d'une oncoprotéine de fusion PML-RARa à l'origine d'une répression transcriptionnelle majeure que seules de fortes doses d'acide tout-trans rétinoique (ATRA) peuvent lever permettant à la cellule à poursuivre son programme de différenciation. Dans ce travail nous avons initialement étudié ASB2, gène cible de l'acide rétinoïque (AR), important pour la différenciation granulocytaire et dérégulé par PML-RARa. Nous avons identifié et caractérisé au sein de son promoteur un élément atypique de réponse à l'acide rétinoïque impliqué dans la transcription induite par l'AR et par PML-RARa. Nous avons ensuite étudié la réponse immunitaire au cours de la LAP et montré que l'ATRA induisait la production d'anticorps anti-RARa dans un modèle murin de LAP et chez des patients. Chez la souris la production de ces anticorps est corrélée à un allongement de la survie confirmant l'intérêt des approches d'immunothérapie pour renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale et améliorer la prise en charge des patients.