Etude du rôle de l'histamine et des récepteurs histaminiques dans des modèles murins d'infection par Plasmodium bergheï

Role of histamine and histamine receptors in malaria

• Auteur / Autrice : Walid Hocine Beghdadi
• Direction : Salah Mécheri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Paludisme

Histamine

Neuropaludisme

Inflammation

Résumé

Le laboratoire dans lequel j’ai effectué mon travail de thèse s’intéresse à l’étude des mécanismes inflammatoires d’origine allergique impliqués dans la pathogénèse du paludisme. L’objectif majeur de nos travaux consiste à identifier des gènes de prédisposition à l’infection palustre et qui appartiennent à cette cascade inflammatoire. Il est actuellement bien établi que la production des médiateurs et des cytokines proinflammatoires et l’augmentation de l’expression des molécules d'adhésion par les cellules endothéliales vasculaires jouent un rôle important dans la pathogénèse du paludisme. Au cours des dernières années, nous avons émis l'hypothèse que l’un des médiateurs les plus précoces et les plus puissants dans la réponse inflammatoire libéré au cours de l'infection par Plasmodium, et produit presque exclusivement par les mastocytes et les basophiles est l’histamine qui est une amine vasoactive douée de propriétés proinflammatoires et immunomodulatrices. Ainsi, la production d'histamine et de cytokines proinflammatoires pourraient représenter un facteur de risque dans l’infection et la maladie. Tout récemment, notre groupe a produit des résultats montrant le rôle de l'histamine dans l'agravation et la sévérité du paludisme. En particulier, nous avons montré que des souris présentant un déficit génétique les empêchant de synthétiser de l’histamine développaient une immunité clinique vis-à-vis de souches létales de Plasmodium. Nous avons ainsi montré que l'administration de certains antihistaminiques assure une protection significative contre le paludisme grave dans des modèles murins. Dans une des formes graves du paludisme caractérisée par des atteintes neurologiques (neuropaludisme), la production d’histamine semble jouer un rôle essentieldans la mise en place des phénomènes d’adhésion et de séquestration de globules rouges infectés et de cellules T effectrices aux endothéliums capillaires cérébraux. J’ai poursuivi mon travail étudier l’implication dans le neuropaludisme du récepteur H3 (H3R) pour l’histamine, ce récepteur étant exclusivement exprimé dans le cerveau. Dans le cerveau, ces récepteurs agissent comme autorecepteurs pour inhiber la synthèse et la libération d'histamine. Nous avons émis l'hypothèse que l'absence d'expression du H3R conduirait à la production non contrôlée de l'histamine, ce qui pourrait accélérer l'apparition du neuropaludisme. Le modèle d’étude a consisté à utiliser des souris invalidées pour le gène H3R infectées avec une souche létale de P berghei ANKA responsible du neuropaludisme chez la souris. Les résultats preliminaires montrent en effet que l'absence d'expression du H3R accélère l'apparition des signes cliniques et la mortalité, que l’absence d’expression du H3R accélère la rupture de la barrière hémato-encéphalique avec une augmentation de la perméabilité vasculaire et la séquestration des globules rouges infectés à l'endothélium vasculaire cérébral. Ces résultats pourraient conduire à la mise en place de nouvelles approches thérapeutiques antipaludiques basées sur l’utilisation d’antihistaminiques, ou d’agents immunomodulateurs intervenant dans le contrôle de la réponse cellulaire associée à l’inflammation allergique.