Mécanismes moléculaires liés aux dérégulations de deux gènes, SLC25A12 et MARK1, associés aux troubles autistiques

Molecular mechanisms linked to deregulations of two genes, SLC25A12 and MARK1, associated with autismSpectrum disorders

• Auteur / Autrice : Gilles Maussion
• Direction : Michel Simonneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Trouble autistique

Résumé

L'autisme est une pathologie neuropsychiatrique diagnostiquée chez l'enfant. SLC25A12 et MARK1 sont des gènes associés à l'autisme. J'ai mis en évidence leur surexpression dans l'aire de Brodmann 46 des patients autistes. SLC25A12 code un transporteur aspartate/giutamate mitochondrial. MARK1 code une sérine/thréonine kinase régulant l'affinité entre les MAPs et les microtubules. La modulation de leur expression affecte la croissance dendritique et le trafic des mitochondries. Les variations d'expression de SLC25A12 modifient la structure des épines dendritiques. Les variations d'expression de MARK1 altèrent la polarité neuronale. Nous avons mis en évidence des dérégulations de l'expression des gènes CAMKIIA, RIM1 et BDNF dans les échantillons provenant de patients autistes. Ces gènes codent des protéines synaptiques. En conclusion, des modifications transcriptionnelles de gènes associés à l'autisme induisent des anomalies dendritiques qui peuvent modifier la plasticité synaptique.

Autism is a neuropsychiatric disorder diagnosed in the first years of childhood. SLC25A12 and MARK1 are genes associated to autism. I evidenced the overexpression of these genes in Brodmann Area 46 in autistic patients. SLC25A12 encodes a mitochondrial aspartate/giutamate transporter. MARK1 encodes a serine/threonine kinase regulating interactions between MAPs and microtubules. By modulating the expression of these genes, we observed modifications in the length of dendrites and in velocity of mitochondria. Variations in SLC25A12 expression modify structure of dendritic spines. Changes in MARK1 expression alter neuronal polarity. We found that CAMKIIA, RIM1 and BDNF gene expression levels are deregulated in autistic patients. These genes encode proteins involved in synaptic plasticity. In conclusion, transcriptional modifications of genes that are associated to autism induce dendritic abnormalities that consequently alter synaptic plasticity in sub-regions of central nervous system.