Etude de la relation entre l'intensité du stress oxydatif et les teneurs plasmatiques en diméthylarginine asymétrique (ADMA) : approches clinique et expérimentale

Relationship between the oxydative stress and asymmetric dimethylarginine (ADMA) : levels : clinical and experimental approaches

• Auteur / Autrice : Claudia Korandji
• Direction : Marianne Zeller, Daniel Moreau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Physiopathologie et pharmacologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infarctus du myocarde

Homocystéine

Stress oxydatif

Résumé

Le NO est un puissant facteur de relaxation vasculaire dérivé de l’endothélium. L’altération de sa production et l’augmentation du stress oxydatif par les radicaux libres oxygénés tels que l’anion superoxyde (O2. -) majoritairement produit par les NAD(P)H oxydases, conduisent au phénomène de la dysfonction endothéliale, qui joue un rôle majeur dans la survenue et le développement des évènements coronariens et vasculaires. La diméthylarginine asymétrique (ADMA), inhibiteur endogène de la NO synthase, a été impliquée dans l’altération de la fonction endothéliale. Notre travail a consisté en la recherche de liens entre les niveaux d’ADMA, de SDMA, et de stress oxydatif dans la survenue d’évènements cardiovasculaires. Pour ce faire, nous avons étudié cette relation dans 3 situations physiopathologiques. Chez des patients hospitalisés pour un IDM aigu, recueillis au sein du registre RICO, l’hyperhomocystéinémie et les taux élevés d’ADMA étaient en partie liés à l’atteinte de la fonction rénale. Les niveaux d’ADMA apparaissaient indépendants des facteurs de risque traditionnels. Dans un modèle d’hypercholestérolémie expérimentale, la surexpression des sous-unités de la NAD(P)H oxydase que nous observions suggère le lien entre l’hypercholestérolémie et l’augmentation du stress oxydatif. Par contre, aucune modification significative des taux circulants d’ADMA n’a été retrouvée à ce stade précoce de l’athérosclérose. Le modèle de rats soumis à un régime riche en fructose conduit à la surexpression des iNOS, à l’augmentation de l’activité de la NAD(P)H oxydase et à des teneurs élevées en ADMA. Une diminution de la relaxation endothélium dépendante des aortes apparaissait. En revanche, aucune modification n’était observée en présence d’ADMA ou de SDMA, ce qui suggère un mécanisme n’impliquant pas ces deux substances endogènes. Nos travaux montrent l’intérêt de mieux préciser le rôle biologique de l’ADMA et la SDMA dans la physiopathologie cardiovasculaire.

Nitric oxide (NO) is a potent relaxation factor derived from vascular endothelium. The alteration of its production and an increased vascular oxidative stress by oxygen free radicals such as superoxide anion (O2. -), which is mainly produced by the NAD(P)H oxidases, may lead to endothelial dysfunction, which plays a major role in the onset and development of acute coronary events. Asymmetric diméthylarginine (ADMA), an endogenous inhibitor of endothelial NO synthase, has been suggested to be involved in the impairment of endothelial function. The aim of our work was to investigate the links between increased levels of ADMA, SDMA and oxidative stress in the setting of coronary artery disease. We have studied this relationship in three pathophysiological situations. In patients hospitalized for acute MI, hyperhomocysteinemia and high levels of ADMA were partly related through the impairment of renal function. The levels of ADMA appeared independent of traditional risk factors. In the rabbit model of hypercholesterolemia, the observed overexpression of sub-units of the NAD(P)H oxidase (i. E. P22- and p67- phox), underlines the relationship between hypercholesterolemia and increased oxidative stress. In contrast, no significant change in circulating levels of ADMA has been found at this early stage of atherosclerosis. The model of fructose-fed rats showed an overexpression of iNOS, an increase in NAD(P)H oxidase activity and raised levels of ADMA. A decrease in endothelium-dependent relaxation of the aorta was observed. However, no change in vasodilatation was observed in the presence of ADMA or SDMA, suggesting the lack of involvement of these two endogenous substances in our experimental conditions.