Application des modèles murins transgéniques à l’évaluation des dysfonctions vasculaires coronaires dans l’ischémie et l’insuffisance cardiaque

Application of transgenic murine models to the evaluation of coronary vascular dysfunction in ischemia and chronic heart failure.

• Auteur / Autrice : Julie Favre
• Direction : Vincent Richard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Rouen en cotutelle avec Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aldostérone

Insuffisance cardiaque

Ischémie

Artères coronaires

Résumé

L’ischémie cardiaque se caractérise par la nécrose des cardiomyocytes mais induit également des lésions endothéliales coronaires aggravant l’atteinte du myocarde, à l’origine de l’insuffisance cardiaque qui est associée à une production accrue d’aldostérone. Le développement de modèles murins génétiquement modifiés nous a permis d’étudier les mécanismes lésionnaires coronaires dans un contexte d’ischémie chez des souris déficientes en récepteurs Toll-like (TLR) et de surproduction cardiaque d’aldostérone chez des souris transgéniques. La mise au point d’un modèle unique d’évaluation de la fonction coronaire in vitro chez la souris a permis de montrer l’implication des TLR2 et 4 dans la réponse inflammatoire liée à une dysfonction endothéliale coronaire dans l’ischémie/reperfusion et d’autre part de relier un excès d’aldostérone à une voie de relaxation artérielle coronaire altérée par un remodelage des canaux ioniques vasculaires, constituant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques.

Cardiac ischemia is characterized by a necrosis of cardiomyocytes but also induces coronary endothelial injury, worsening myocardial dysfunction, leading to chronic heart failure which is associated with an increased aldosterone production. The development of genetically modified murine models allowed us to study mechanisms of coronary injury in a context of ischemia in mice deficient for Toll-like receptors (TLR) and in a context of cardiac aldosterone overproduction in transgenic mice. We established an original mouse model for the evaluation of in vitro coronary function which lead us in one hand, to show the involvement of TLR2 and 4 in inflammatory processes associated with an ischemia/reperfusion-induced endothelial coronary dysfunction and in the other hand, to demonstrate that aldosterone induced an altered coronary relaxation pathway by decreasing vascular ion channels expression. These findings open the door for new therapeutical strategies in coronary vascular dysfunction.